根据纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肺癌研究首席专家及临床研究副主席Gregory J.Riely的观点，抑癌基因的多种突变可能导致功能丧失，而针对这些突变的合成致死策略为肺癌治疗开辟了充满前景的研究领域。[1]他在第22届冬季肺癌年会上解释道：“关键在于，若正常细胞功能需要两个基因协同作用，而其中一个因为癌症发生突变或缺失，那么抑制另一个基因即可优先杀死这些突变细胞。肺癌的靶向治疗领域远不止酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。”
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本文要点
1、合成致死策略通过靶向与突变基因功能互补的基因，选择性杀死癌细胞而不影响正常细胞。
2、MTAP缺失肿瘤可通过PRMT5抑制剂（如BMS-986504和AMG 193）进行治疗，早期试验已显示阳性结果。
3、SMARCA4突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗可采用SMARCA2降解剂（PRT3789等）进行合成致死，初步研究显示有缩瘤效果。
根据纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肺癌研究首席专家及临床研究副主席Gregory J.Riely的观点，抑癌基因的多种突变可能导致功能丧失，而针对这些突变的合成致死策略为肺癌治疗开辟了充满前景的研究领域。[1]他在第22届冬季肺癌年会上解释道：“关键在于，若正常细胞功能需要两个基因协同作用，而其中一个因为癌症发生突变或缺失，那么抑制另一个基因即可优先杀死这些突变细胞。肺癌的靶向治疗领域远不止酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。”
合成致死的作用机制：利用药物靶向肿瘤中特定突变所需的功能互补基因。[2]通过完全阻断这些基因的功能，可导致肿瘤细胞欠缺活性，而携带未突变基因的正常细胞不受影响。Dr.Riely在演讲中重点介绍了肺癌领域具有潜力的抑制剂及相关靶点。
靶向MTAP缺失肿瘤
研究表明，对于MTAP缺失，可通过抑制MAT2A或PRMT5实现合成致死。[3]尽管PRMT5已被确定为MTAP缺失型癌症的合成致死靶点，但早期PRMT5抑制剂无法选择性针对这一基因型。[4]值得注意的是，约15%的癌症患者存在MTAP基因缺失，这使得针对该基因的新型抑制剂成为药物研发的热点。[5]
Dr.Riely指出：“MTAP缺失常与CDKN2A共同存在。通过生物标志物筛选优化（NGS或免疫组化检测）及进一步开展前瞻性试验，将有助于验证其靶向治疗潜力。”
PRMT5抑制剂的研究进展
BMS-986504（MRTX1719）：作为MTA协同PRMT5抑制剂，该药物在临床前模型中显示出合成致死效应。[4]目前正在开展针对MTAP缺失实体瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT05245500），并于2022年8月获FDA授予快速通道资格。[6]
AMG 193：在2024年ESMO年会上公布的Ⅰ期首次人体试验（NCT05094336）数据显示，17例接受MTA协同PRMT5抑制剂AMG 193治疗的MTAP/CDKN2A缺失转移性或局部晚期NSCLC中，5例达到部分缓解（PR），6例疾病稳定。该药物安全性良好，未出现显著骨髓抑制。AMG 193目前正在多项研究中评估，包括单药或联合治疗MTAP缺失NSCLC的Ⅰ期试验（NCT06333951）。[7]
探索SMARCA4突变
Dr.Riely引用《癌基因》（Oncogene）的研究指出：“由于SMARCA4和SMARCA2是SWI/SNF染色质重塑复合物中两个互斥的催化亚基，靶向SMARCA4突变癌症的常见策略即合成致死——利用两个基因的同时突变来诱导细胞死亡，而如果只有其中一个突变出现，细胞死亡就不会发生。”[8]
约20%-24%的癌症存在SWI/SNF复合物亚基编码基因的突变。[9]SWI/SNF复合物依赖ATP水解产生的能量调控核小体位置，其催化亚基为SMARCA2或SMARCA4。约10%的NSCLC患者携带SMARCA4突变。
SMARCA2降解剂的研究进展
PRT3789：2024年ESMO年会公布的Ⅰ期PRT3789-01试验（NCT05639751）数据显示，首创新药SMARCA2降解剂PRT3789用于26例可评估疗效的NSCLC或食管癌患者中，29%出现肿瘤缩小。总体而言，46例接受治疗的患者中，3例确认部分缓解（含1例NSCLC），且药物耐受性良好，无剂量限制性毒性报告。
Dr.Riely总结称：“SMARCA2降解剂的合成致死策略已显现初步疗效，未来需通过生物标志物优化及前瞻性试验进一步验证其靶向潜力。”
参考文献
1.Riely G.New TKIs:what to watch Presented at:2025 Winter Lung Conference;January 31-February 2，2025;Hollywood，FL.
2.Xin Y，Zhang Y.Paralog-based synthetic lethality:rationales and applications.Front Oncol.2023;13:1168143.doi:10.3389/fonc.2023.1168143
3.Ngoi NYL，Tang TY，Gaspar CF，et al.Methylthioadenosine phosphorylase genomic loss in advanced gastrointestinal cancers.Oncologist.2024;29(6):493-503.doi:10.1093/oncolo/oyae011
4.Engstrom LD，Aranda R，Waters L，et al.MRTX1719 is an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor that exhibits synthetic lethality in preclinical models and patients with MTAP-deleted cancer.Cancer Discov.2023;13(11):2412-2431.doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0669
5.Promising antitumour activity presented for emerging targets in different solid tumours.ESMO Daily Reporter.September 16，2024.Accessed February 5，2025.https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2024/latest-news/promising-antitumour-activity-presented-for-emerging-targets-in-different-solid-tumours
6.Mirati Therapeutics reports third quarter 2022 financial results and recent corporate updates.News release.Mirati Therapeutics.November 8，2022.Accessed February 5，2025.https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-reports-third-quarter-2022-financial-results-and-recent-corporate-updates-301672203.html
7.Sacher AG，Villalona-Calero M，O’Neil BH，et al.Phase I dose escalation and initial dose expansion results of AMG 193:a MTA-cooperative PRMT5 inhibitor，in patients(pts)with MTAP-deleted solid tumor.Ann Oncol.2024;35(suppl 2):S482-S535.doi:10.1016/annonc/annonc1589
8.Navickas SM，Giles KA，Brettingham-Moore KH，Taberlay PC.The role of chromatin remodeler SMARCA4/BRG1 in brain cancers:a potential therapeutic target.Oncogene.2023;42:2363-2373.doi:10.1038/s41388-023-02773-9
9.Guo R，Dowlati A，Dagogo-Jack I，et al.First clinical results from a phase I trial of PRT3789:a first-in-class intravenous SMARCA2 degrader，in patients with advanced solid tumors with a SMARCA4 mutation.Ann Oncol.2024;35(suppl 2):S482-S535.doi:10.1016/annonc/annonc1589
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