编者按：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）普遍与VHL通路失调相关，这会导致HIF-2α过度表达并上调多种致癌通路。而针对HIF-2α的治疗策略，如贝组替凡等药物为这类VHL患者，甚至肾癌患者带来了新的希望。在今年ASCO GU年会上，肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学第一医院龚侃教授对话MD安德森癌症中心VHL临床中心主任Eric Jonasch教授，共同解读VHL病特征、贝组替凡机制、研究结果及其临床价值。

 

龚侃教授：非常荣幸今天能够与美国MD安德森癌症中心的著名肿瘤学家Eric Jonasch教授进行交流。他在肾癌及泌尿系肿瘤研究领域贡献卓越，于2021年在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表了关于61例VHL患者使用HIF-2α抑制剂的研究，为我们带来了全新的研究视角。

 

近年来，我本人专注于肾癌（尤其是VHL相关肾癌等）以及前列腺癌等方面的研究工作，领衔开展了三项HIF-2α抑制剂在VHL相关疾病和肾癌领域的临床研究。相关研究成果有幸入选本届ASCO-GU年会，并且于15日首次公布贝组替凡的中国数据。在大会现场，我与MD安德森癌症中心的Eric Jonasch教授，深入探讨了肾癌领域的多项研究进展。

 

龚侃教授：Eric Jonasch教授是这方面的国际专家。众所周知，VHL（希佩尔－林道综合征）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，主要表现为多器官肿瘤综合征（如脑、眼、内耳、肾上腺、肾、卵巢、附睾等），主要的致死原因是脑血管母细胞瘤和肾细胞癌。这种疾病的发病率非常低（1/91 000～1/36 000），目前已经入选了国家第二批罕见病目录。虽然VHL是一种罕见病，但中国人口众多，因而罕见病并不“罕见”。因其为常染色体显性遗传疾病（与性别无关，父母患病，子女患病概率为50%），“一个家族中多人患病”的情况很常见，这对每一个患病家庭而言，可能是“灾难性”打击。

 

肾细胞癌是VHL最常见的恶性肿瘤之一，也是主要致死原因之一。大约70%的VHL病患者在其一生中会发生肾细胞癌。患者会面临肿瘤进展、需多次手术的风险，因而我们希望能够探索新型治疗方案，以改善这类患者的生存和生活质量（尤其是双侧肿瘤、易复发等类型的患者）。目前指南推荐，肾脏肿瘤的直径如果大于或等于3 cm，可以进行手术治疗；但我们团队的队列研究发现，4~7 cm肿瘤的转移几率增大，因而我们建议更新指南推荐，将手术介入时机提高至4 cm。

 

目前，国内尚无完全针对VHL相关肾癌的治疗策略，可以选择的治疗药物包括索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、依维莫司等传统用于散发性肾癌的药物。对于VHL相关肾癌而言，目前并无指南明确推荐精准治疗方案，因而需要探索手术、靶向治疗等策略，这方面仍然存在很多未被满足的临床需求。

 

Eric Jonasch教授：LITESPARK系列研究采用了一种名为贝组替凡（belzutifan）的药物，它是一种HIF-2α的小分子抑制剂。HIF-2α是一种转录因子，与促血管生成、细胞增殖等基因转录相关。贝组替凡可阻止HIF-2α与HIF-1β的异二聚体化，进而使下游基因的转录下调，避免VHL失活造成的负面影响（VHL失活可导致HIF-2α的异常积累，与RCC发病相关）。

 

根据上述机制，本研究对61名患有VHL疾病谱系的患者进行了研究，研究主要终点为肾细胞癌的客观缓解率。此外，研究还分析了胰腺神经内分泌肿瘤和中枢神经系统血管母细胞瘤的缓解率，研究结果显示两组患者均获得客观缓解。最初，肾细胞癌的ORR在40%左右，目前已达到60%左右，血管母细胞瘤ORR达到70%，胰腺神经内分泌肿瘤ORR达到91%。

 

这些结果确实证明了，对于所有VHL相关疾病的治疗，贝组替凡均可取得获益。我们还看到，视网膜病变和神经内分泌肿瘤均趋于稳定。基于上述机制，该药物确实达到了我们预期的目标，我们也确实看到了这种疗法为这类患者群体带来的获益。

 

This study took an agent，Belzutifan，which is a small molecule inhibitor of HIF-2α，which is a transcription factor that will result in the transcription of a number of proangiogenic，prosurvival，and DNA repair genes.It will prevent the heterodimerization with HIF-1β，and you will then get downregulation of the transcription of these genes，thereby preventing the negative effects of VHL loss，which usually regulates HIF-2α.

 

So with this mechanistic hypothesis in place，this study was performed looking at 61 patients with von Hippel-Lindau disease，germline confirmed，with the primary endpoint of objective response rate in the renal cell carcinomas.They also measured response in the pancreatic neuroendocrine tumors and the hemangioblastomas.

 

And this study demonstrated an objective response rate which keeps on going up.Initially，it was in the high 40%range，and it’s now in the mid-60%range for renal cell carcinomas and also demonstrates objective response rates approaching 70%in the hemangioblastomas and close to 100%in the pancreatic neuroendocrine tumors，around 91%.

 

So this really did demonstrate benefit with all of these organ site involvements.We’re also seeing retinal lesions stabilizing，as well as the endolymphatic sac tumors stabilizing.So it was mechanistically driven.The agent really did hit the target that we expected，and we did see the benefit.

 

龚侃教授：我们深感荣幸，在ASCO-GU年会15日上午首次公布贝组替凡的LITESPARK-015研究成果，这是该领域中国数据的首次发布。我的好友Eric Jonasch教授在《新英格兰医学杂志》上发表的关于61例VHL患者使用贝组替凡治疗的研究成果令人鼓舞，其在肾癌治疗领域展现出的卓越疗效激励了我们团队。

 

在此背景下，我们开展了针对中国患者的LITESPARK-015研究。研究入组标准为年龄≥18岁，确诊存在局部VHL相关肿瘤，并且患有≥1个可测量的嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PPGL）、胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）或RCC，不需要立即手术。患者每天口服120mg贝组替凡，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。B1队列的主要终点是中国VHL疾病相关RCC患者的ORR。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS和安全性。

 

B1队列中有23名中国患者入组并接受治疗，基线特征如下。

 

 

至数据截止时间（2024年5月23日），随访中位时间为14.9个月。RCC患者的ORR为83%（95%CI，59%-96%）；15名患者获得PR。所有4名PPGL患者均疾病稳定。

 

 

未发生PFS或OS事件。所有23名患者（100%）均报告了任何原因AE，最常见的（发生率≥20%）是贫血、ALT升高、AST升高、乏力、URI和GGT升高。9名患者（39%；无4-5级）发生3级AE，3名患者（13%）发生SAE。1名患者因治疗相关肾肿瘤出血而导致治疗中断AE。

 

 

总之，从目前收集的中国患者的数据来看，结果同样令人振奋。在中国患者群体中，除嗜铬细胞瘤外，其他各类肾癌患者均展现出良好的治疗效果。这一成果不仅为VHL肾癌患者带来了新的希望，更为晚期肾癌的治疗提供了更多靶向药物选择，为后续研究和临床实践提供了更多的有利武器。