编者按：Inavolisib（伊那利塞）作为强效选择性p110α抑制剂，在针对PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中展现出了新希望。GO39374（NCT03006172）为I/Ib期临床试验，探索了伊那利塞联合哌柏西利及内分泌治疗的安全性与初步疗效。结果揭示了该联合方案的安全可控性、良好耐受性及持久抗肿瘤活性，为III期INAVO120临床研究奠定了基础，本文特进行报道。

 

 

HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，局部晚期或转移性乳腺癌（LA/mBC）的初始治疗包括单药内分泌治疗（ET）或与靶向治疗联合；例如，细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）。后续治疗方案包括ET单药或联合PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂。随着原发性和获得性耐药的出现，现有疗法的临床获益仍然有限。因此，能够预防或克服对现有标准疗法耐药的更有效治疗方案至关重要。

 

PI3K/AKT/mTOR信号通路失调与原发和获得性内分泌耐药均有关。大约35%～40%的HR+乳腺癌患者携带PIK3CA突变，PIK3CA是编码PI3K复合体α亚型催化亚基（p110a）的基因。此外，在与ET和周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药相关的多种异常中，已发现生长因子信号传导通路（如PI3K/AKT/mTOR[PI3K]通路）的上调。这些相互连接的信号节点之间的串扰是乳腺癌疾病生物学特性和治疗反应的基础。在临床前模型中，同时抑制雌激素受体、CDK4/6和PI3K通路可在体内外产生细胞周期阻滞、凋亡和肿瘤消退的协同效应。

 

SOLAR-1将alpelisib（PI3Ka抑制剂）和氟维司群联合治疗确立为在内分泌治疗方案治疗期间或之后发生进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）的标准治疗。然而，在临床实践中，由于其具有挑战性的安全性（导致较差的耐受性），这一联合用药方案的实施受到了限制。

 

伊那利塞是一种强效的选择性p110a抑制剂，可促进突变p110a的降解。在生化检测中，伊那利塞对p110a的选择性是对b、d和g亚型的300倍，并且在携带突变型p110a的肿瘤细胞中显示出比野生型p110a更高的效力。由于伊那利塞特异性地促进突变型p110a的降解，而不影响野生型p110α，因此内源性的p110α亚型及其维持体内平衡的下游效应分子得以保留，这可能有助于限制毒性。非临床研究表明，伊那利塞具有较高的安全界值，以及较强、较持久的靶向抑制作用和较好的体内疗效。此外，在PIK3CA突变的异种移植模型中，伊那利塞联合哌柏西利（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）的治疗方案相较于伊那利塞单药治疗，以及伊那利塞分别与哌柏西利或氟维司群联合治疗方案，展现出了更强的抗肿瘤疗效，这支持在临床试验中进一步探索伊那利塞、哌柏西利和ET的联合应用。

 

GO39374是一项首次在人体中进行的I/Ib期、开放性、剂量递增研究，旨在评估伊那利塞单药以及与ET和/或靶向治疗联合使用时，在PIK3CA突变的LA/mBC患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。本文报道了伊那利塞联合哌柏西利及ET治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-LA/mBC的临床安全性和耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤活性，以及对通路和病理生理生物标志物应答的分析。

 

研究纳入了年龄≥18岁且携带PIK3CA突变的肿瘤患者。分别接受伊那利塞、哌柏西利和来曲唑（Inavo+Palbo+Letro组；来曲唑组）/氟维司群（Inavo+Palbo+Fulv组；氟维司群组）治疗，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。评估来曲唑组在I期和II期剂量扩展阶段采用了3+1+3的剂量递增设计；而评估氟维司群组则在进行II期剂量扩展前设置了一个安全性导入期。

 

患者按剂量水平接受伊那利塞治疗（I期：3 mg、6 mg或9 mg；II期：9 mg），于每个28天周期的第1-28天（D1-28）每日一次口服（PO），同时于第1-21天（D1-21）每日一次口服哌柏西利（125 mg），以及于D1-28每日一次口服来曲唑（2.5 mg）；或在第1周期（C1）的第1天（D1）和第15天（D15）肌注氟维司群（500 mg），并从第2周期（C2）的第1天（D1）开始，大约每4周一次，于每个28天周期中给药。PIK3CA肿瘤突变状态通过针对肿瘤组织或血浆来源的循环肿瘤DNA（ctDNA）的定点局部聚合酶链反应（PCR）或二代测序检测，或者通过既往的留档信息确定。

 

主要终点是安全性和耐受性，通过总结不良事件（AEs）、实验室检查结果的变化以及生命体征的变化来评估；所有接受至少一次研究治疗的患者均纳入安全性分析。抗肿瘤活性的终点指标包括经确认的客观缓解、缓解持续时间、临床获益率以及无进展生存期（PFS）。

 

 

截至2023年3月27日，来曲唑组（3 mg组5例，6 mg组5例，9 mg组7例）共入组13例患者进入I期研究。在II期研究中，来曲唑组和氟维司群组各入组20例患者（图1）。在两组患者中，患者的中位年龄分别为57岁和55岁；基线时ECOG体力状态（PS）评分为0的患者比例分别为60.6%和50.0%；大多数患者为白人（分别为78.8%和50.0%）。在转移性疾病设置中，患者中位既往系统治疗线数分别为2线（范围0-4线）和1线（范围0-4线）；既往接受过化疗的患者比例分别为78.8%和75.0%；既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者比例分别为21.2%和0%；在来曲唑组和氟维司群组中，研究入组时分别有54.5%和30%的患者存在肝转移（表1）。

 

△图1.患者入组流程图。（A）来曲唑组；（B）氟维司群组

 

表1.基线人口统计学和既往抗癌治疗（安全性可评估人群）

 

来曲唑组和氟维司群组的中位伊那利塞治疗持续时间分别为15.7个月（范围：1.3-66.5个月）和20.8个月（范围：1.8-47.6个月）。来曲唑组和氟维司群组的中位伊那利塞累积剂量强度分别为95.3%和90.5%。

 

 

来曲唑组I期未报告剂量限制性毒性（DLT）。所有患者均至少发生一次与治疗相关的不良事件（TRAE），其中最常见（任一组中≥30%）的不良事件在来曲唑组和氟维司群组中分别为：口腔炎（66.7%和90%）、中性粒细胞减少（81.8%和85.0%）、高血糖（63.6%和70.0%）、腹泻（48.5%和55.0%）、血小板减少（48.5%和50.0%）、贫血（57.6%和45.0%）、恶心（45.5%和30.0%）（见表2）。来曲唑组和氟维司群组中，分别有87.9%和85%的患者发生任何3-4级TRAE，分别有15.2%和0%的患者发生严重TRAE；分别有93.9%和100%的患者因任何研究治疗的不良事件导致剂量调整（中断、减少或停药）；分别有18.2%和30.0%的患者因不良事件导致伊那利塞剂量减少。来曲唑组中有6.1%的患者因任何治疗的不良事件导致治疗中断，氟维司群组中有10.0%的患者因治疗的不良事件导致治疗中断。两组中均未发生死亡事件。

 

表2.两组中最常见（≥30%）治疗相关不良事件（安全性可评估人群）

 

 

结果表明，伊那利塞单药组与伊那利塞联合用药组之间，按剂量归一化的给药后0至24小时稳态药时曲线下面积（AUC 0-24）和最低血药浓度（Cmin）相似，提示哌柏西利、来曲唑或氟维司群对伊那利塞的药代动力学（PK）无影响。

 

在基线时有可测量病灶的患者中，来曲唑组和氟维司群组分别有15例（60.0%）和6例（40.0%）患者获得了最佳总体缓解，即完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。在这些患者中，确认的客观缓解率（ORR）分别为52.0%和40.0%；来曲唑组和氟维司群组的缓解持续时间分别为42.3个月（95%CI：14.7～NE）和11.9个月（95%CI：7.6～NE）。图2报告了可测量病灶患者肿瘤直径总和相较于基线的百分比变化及最佳总体缓解情况。

 

△图2.（疾病可测量的安全性可评估人群）中肿瘤直径总和（SLD）相较于基线的最佳变化百分比。

 

在全体患者人群中，来曲唑和氟维司群组的临床获益率分别为78.8%（26/33例）和90.0%（18/20例）。来曲唑组和氟维司群组的中位无进展生存期（PFS）分别为23.3个月（95%CI：9.2～44.4）和35.0个月（95%CI：17.7～NE）（见表3）。

 

表3.疗效总结

 

 

ET仍然是HR+乳腺癌在早期和转移性情况下的治疗基石，并且现在已经发展到包括与靶向治疗的双药组合，如CDK4/6抑制剂和PI3K通路抑制剂。然而，雌激素受体（ER）、CDK4/6和PI3K通路之间的交互作用为针对三个或更多信号节点的更高阶组合提供了科学依据，以优化临床获益并模仿HER2阳性乳腺癌中类似组合的结果，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛的联合治疗方案。

 

该研究数据首次证明，以单药最大耐受剂量9 mg每日一次持续给予伊那利塞、哌柏西利以及标准剂量和给药方案的来曲唑或氟维司群联合用药，具有可控的安全性特征。主要不良反应包括低级别的口腔炎、高血糖和腹泻，以及低发生率的低级别皮疹（均为1-2级）。尽管存在剂量调整（中断、减少或撤药）的情况，但每种治疗成分的中位累积剂量强度仍然较高。结合本研究中观察到的中位治疗持续时间长以及因不良事件（AE）导致的治疗中断率总体较低，表明这是一个总体耐受性良好的联合治疗方案。此外，药代动力学（PK）数据表明，这些药物之间没有药物间相互作用（DDI），进一步支持以最大化通路抑制的剂量和给药方案给予这一基于伊那利塞的联合靶向治疗方案。

 

尽管本研究中的队列规模较小，但临床前联合用药疗效数据的可转化性得到了有前景且持久的抗肿瘤活性数据的支持。在来曲唑组，中位PFS为23.3个月；氟维司群组，中位PFS为35.0个月。尽管数据有限，但伊那利塞、哌柏西利和ET的联合用药在配对的肿瘤组织样本中降低了PI3K/AKT通路生物标志物表达和增殖，这既证实了伊那利塞的作用机制，也证实了这一联合用药的抗肿瘤效果。

 

该研究结果为伊那利塞与CDK4/6抑制剂+ET的联合用药提供了支持性证据，并促成了INAVO120的研究设计。INAVO120是一项正在进行的III期研究，旨在评估伊那利塞、哌柏西利和氟维司群联合用药在PIK3CA突变且HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者中的疗效，这些患者的疾病在治疗期间或完成辅助内分泌治疗后12个月内进展，且此前未接受过转移性疾病的系统治疗。INAVO120研究在PFS方面显示了显著的统计学且有临床意义的改善，以及可控的安全性和耐受性特征。

 

 

在该I/Ib期研究中，伊那利塞联合哌柏西利及ET展现出了可控的安全性特征，具有良好的耐受性、药物间相互作用（DDI），以及有前景且持久的初步抗肿瘤活性。这些数据表明，在PIK3CA突变、HR+/HER2-LA/mBC中，靶向ER、CDK4/6和PI3K通路药物的协同作用，并支持III期INAVO120研究进一步评估伊那利塞联合哌柏西利及氟维司群的疗效。

 

▌参考文献：

 

Jhaveri，Komal L et al.“Phase I/Ib Trial of Inavolisib Plus Palbociclib and Endocrine Therapy for PIK3CA-Mutated，Hormone Receptor-Positive，Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced or Metastatic Breast Cancer.”Journal of clinical oncology:official journal of the American Society of Clinical Oncology vol.42，33(2024):3947-3956.doi:10.1200/JCO.24.00110