“钟”声“惠”言微专辑

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现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第25期，两位教授为读者带来“戈沙妥珠单抗后线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性：一项II期、开放标签研究”的解读。研究结果近期发表于Journal Of Thoracic Oncology杂志。

 

 

II期TROPiCS-03研究旨在评估戈沙妥珠单抗二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。这是一项多队列、开放标签、II期、篮子临床试验，在实体瘤中进行，包括广泛期小细胞肺癌。该队列纳入既往接受过含铂双药及免疫检查点抑制剂治疗后进展的广泛期小细胞肺癌患者，给予戈沙妥珠单抗(10mg/kg，第1/8天给药，每21天为一个疗程)治疗，主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点包括研究者评估的DOR、PFS，独立评审委员会评估的ORR、DOR和PFS、OS及安全性等，研究数据在铂类药物耐药及铂类药物敏感的患者中进行分析。

 

 

最终，共43例患者纳入研究，全组患者中位随访时间12.3个月，研究者评估的ORR为41.9%，中位DOR、中位PFS和中位OS分别为4.73个月、4.40个月和13.60个月，与独立评审委员会评估的数据类似。铂类药物耐药和敏感患者分别入组20例和23例患者，ORR分别为35.0%和47.8%，74.4%的患者出现全因、3度以上不良反应，没有患者因不良反应而导致戈沙妥珠单抗永久性终止治疗。1例不良反应导致死亡事件出现。

 

 

戈沙妥珠单抗二线治疗广泛期小细胞肺癌患者展示了一定的抗肿瘤活性，无论是铂类药物耐药还是非耐药；安全性可管理且与既往报道一致。

 

韩宝惠教授：小细胞肺癌是肺癌中非常具有侵袭性的病理亚型，且多数与吸烟相关，2/3的小细胞肺癌患者在诊断时已经处于广泛期，对于这部分患者，含铂双药联合免疫检查点抑制剂是标准也是最新治疗，但2年生存率仅为14%~22%，一旦患者出现疾病进展，后续治疗选择有限，尤其是对于铂类药物耐药的患者，预后更差。在二线治疗选择中，拓扑替康是目前推荐的标准治疗策略，但疗效非常有限且具有明显的血液系统毒性以及腹泻等不良反应，从而限制了其在临床广泛应用。近期Tarlatamab——一款双特异性连接器，基于单臂II期临床研究获得加速批准，但目前该药在我国尚处研发之中，相关临床试验正在进行中，尚不可及。戈沙妥珠单抗是一款针对Trop-2的ADC类药物，药物抗体比达到7.6。这项多队列研究结果为广泛期小细胞肺癌患者接受抗体偶联药物治疗提供了潜在的治疗选择。研究中，40%左右的患者接受戈沙妥珠单抗治疗出现客观响应，但需要特别注意的是，在小细胞肺癌患者中，ORR与PFS并不存在明确的相关性，PFS仅为4.4个月，有待于进一步提高。此外，3度不良反应发生率超过70%，也有可能限制其在临床的进一步应用以及未来在临床的联合治疗策略研发。此外，从转化研究的角度看，目前并不清楚肿瘤细胞表面Trop-2的表达水平是否与患者获益存在相关性。整体而言，目前，广泛期小细胞肺癌的二线治疗存在很大的未被满足的临床需求，当前尚无高效低毒的治疗策略，亟待全球同行的努力，为患者带来全新的治疗选择。

 

钟华教授：目前，小细胞肺癌的二线治疗有了几款潜在的新选择，尤其以双特异连接器和ADC类药物为代表，其中，ADC药物包括了针对B7H3、Trop-2等几个不同的靶点。既往，JCO杂志公布了Tarlatamab后线治疗小细胞肺癌的长期疗效数据，研究共纳入152例患者，包括17例患者接受10 mg，每两周一次治疗；8例患者接受30 mg，每两周一次治疗；76例患者接受100 mg，每两周一次治疗。结果显示，全组ORR为25%，中位PFS和中位OS分别为3.5个月和17.5个月，中位DOR为11.2个月，34.2%的患者缓解持续时间超过12.0个月，17例接受II期推荐给药剂量的患者，ORR、DOR和中位OS分别为35.3%、14.9个月和20.3个月。后续单臂II期临床研究纳入100例患者，从公布的长期随访数据看，10mg剂量组的ORR为40%，DCR为70%，26%的患者持续时间超过52周，12个月的PFS率为24.0%，中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月，18个月的OS率为46.0%，长期耐受性良好。I-Dxd是一款针对B7H3的ADC类药物，今年WCLC公布了该药后线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性数据。符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为I-Dxd 8 mg/kg或12 mg/kg，每3周一次治疗。最终，两组分别入组46例和42例患者，两组ORR分别为26.1%和54.8%，中位DOR分别为7.9个月和4.2个月，中位PFS分别为4.2个月和5.5个月，中位OS分别为9.4个月和11.8个月，3度以上全因不良反应发生率分别为43.5%和50%。此外，今年WCLC还公布了另外一款Trop-2的ADC类药物——SHR-A1921后线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。该研究中，符合入组标准的患者给予SAR-A1921治疗，剂量为3 mg/kg。研究共纳入17例患者，ORR为33.3%，DCR为66.7%，中位DOR为4.4个月，中位PFS为3.8个月，3度以上不良反应发生率为35.3%。

 

整体而言，小细胞肺癌的二线治疗较为匮乏，目前，在整个小细胞肺癌领域，尚无针对性的靶向治疗，这也限制了小细胞肺癌整体生存的提高，也代表了肺癌领域最大的未被满足的临床需求。