TROPiCS-03篮子研究是一项正在进行中的、开放标签、多队列、2期研究，在包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的晚期实体瘤患者中评估了SG的抗肿瘤活性和安全性。日前，该研究最新成果在权威期刊《Clinical Cancer Research》上发表，首次揭示了SG在HNSCC患者中的抗肿瘤活性和安全性表现，为这类患者提供了新的治疗希望。本文对该研究进行介绍，并特邀同济大学附属东方医院郭晔教授进行点评。
编者按：TROPiCS-03篮子研究是一项正在进行中的、开放标签、多队列、2期研究，在包括头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）在内的晚期实体瘤患者中评估了SG的抗肿瘤活性和安全性。日前，该研究最新成果在权威期刊《Clinical Cancer Research》上发表，首次揭示了SG在HNSCC患者中的抗肿瘤活性和安全性表现，为这类患者提供了新的治疗希望。本文对该研究进行介绍，并特邀同济大学附属东方医院郭晔教授进行点评。
△论文首页截图
研究要点概述
1、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第七大常见癌症，既往接受过含铂化疗和免疫治疗之后，缺乏有效治疗手段。
2、Trop-2在HNSCC中高表达，提示靶向Trop-2治疗可能有效。
3、戈沙妥珠单抗（SG）是靶向Trop-2的ADC，TROPiCS-03篮子研究包含了HNSCC队列，是首个探索SG单药在接受过铂类化疗和PD-（L）1抑制剂治疗的HNSCC效果的研究。
4、入组人群为多线经治且难治（中位3线、最多9线前序治疗；86%的患者对前序末次治疗无反应），经SG治疗后，ORR为16%、中位DoR为4.2个月、中位PFS为4.1个月、中位OS为9.0个月。
5、SG安全性良好：中性粒细胞减少症、腹泻最常见，未见新的安全性信号，停药率低至2%，总体易管理。
01
研究简介
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）可起源于口腔、咽、喉或鼻腔的黏膜上皮，是全球第七大最常见的癌症。世界卫生组织下属国际癌症研究机构2024年发布的最新统计数据显示，2022年全球新增HNSCC病例约95万例，死亡病例超过48万例[1]。据估计，在新确诊的HNSCC中，约14%已发生转移，临床分期为IV期[2]。对于这部分晚期HNSCC患者而言，在一线治疗中，转移性HNSCC患者通常会接受PD-1抑制剂联合或不联合铂类药物治疗；此外，西妥昔单抗与化疗或PD-1抑制剂联合使用也是一种选择。在一线治疗中未接受PD-1抑制剂治疗的患者，通常会在二线治疗中接受PD-1抑制剂治疗[3]。
不幸的是，75%～80%的转移性HNSCC患者无法从PD-1抑制剂治疗中获益[4，5]。对于那些接受含PD-1抑制剂治疗方案治疗后发生进展的患者而言，目前尚无明确的标准治疗方案[3]。因此，这部分患者亟需有确切疗效的方案改善预后。
鉴于人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）在HNSCC中高表达[6]，因此评估Trop-2靶向抗体偶联药物戈沙妥珠单抗（SG）对晚期实体瘤患者治疗效果的TROPiCS-03篮子试验，也纳入了43名曾接受过铂类化疗和PD-1抑制剂治疗的晚期HNSCC患者。
近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心Loren Michel教授领导的研究团队，在权威期刊《Clinical Cancer Research》上发表了TROPiCS-03试验的最新成果，揭示了SG对HNSCC患者的抗肿瘤活性及安全性[2]。
TROPiCS-03是一项开放标签、多队列、2期篮子试验，在2021年8月12日至2022年11月30日期间，一共入组了43名组织学确诊为局部复发或转移性HNSCC且在接受铂类化疗和抗PD-（L）1抑制剂治疗（联合或序贯）后疾病进展的成人患者。
入组的43名患者的年龄在46～75岁，中位年龄为62岁，77%为男性，74%的患者有吸烟史，79%的患者ECOG PS评分为1，42%的患者人类乳头瘤病毒（HPV）阳性。最常见的发病部位是口咽（44%）、喉（26%）和口腔（19%）。入组时，67%的患者既往接受过≥2线治疗，且大多数患者（86%）对前序末次治疗无反应。
患者入组后，以21天为一个周期，第1天和第8天通过静脉注射给予10mg/kg的SG治疗，直至患者疾病进展（PD）、出现不可接受的毒性、退出研究或死亡。研究的主要终点是根据RECIST v1.1标准由研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的持续缓解时间（DoR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
所有患者接受SG治疗的中位时间为2.5个月（0.3-12.3个月），中位治疗周期为4个周期（1-17个周期）。经研究者评估的ORR为16%，均为部分缓解（PR）；中位DoR为4.2个月，6个月的DoR率为43%。
△疗效数据
在入组的43名患者中，有22名（51%）患者肿瘤体积缩小，其中7名（16%）患者缩小超过30%，达到了部分缓解（PR）。在这7名PR的患者中，有一名接受过4线治疗，还有一名接受过8线治疗。在21名病情稳定（SD）的患者中，有3名患者分别接受过5、6和9线治疗。无论是HPV阳性还是阴性患者，均能观察到患者病情缓解。
△患者对SG治疗的反应
在其他次要终点方面，中位PFS为4.1个月，6个月和12个月的PFS率分别为32%和12%；中位OS为9.0个月，6个月和12个月的OS率分别为75%和28%。
△研究者评估的PFS数据
在安全性方面，所有患者治疗期间都出现了任何级别的不良事件（TEAEs），最常见的是腹泻、恶心和中性粒细胞减少，各有20名（47%）患者出现。25名患者（58%）出现了3级及以上TEAE，其中最常见的是中性粒细胞减少（33%）、贫血（9%）和白细胞减少（9%）。
19例（44%）患者出现了治疗相关的≥3级TEAE。13例（30%）患者出现了严重的TEAE，其中5例（12%）被认为与治疗相关。有2名患者出现了导致中止研究治疗的不良事件，其中有1例被评估与治疗相关。有3名患者在治疗期间死亡，只有1例被评估为与研究治疗有关。
△SG治疗期间的安全性
总体而言，在入组TROPiCS-03研究的局部复发或转移性HNSCC患者中，SG单药治疗的ORR为16%，约半数患者的肿瘤体积缩小；中位PFS为4.1个月，中位OS为9.0个月。此外，SG的毒性也在可控范围内。
研究人员表示，由于TROPiCS-03研究的HNSCC患者入组前接受过多线治疗（中位数为3，最多为9），且86%的患者对前序末次治疗无反应，上述研究数据无疑令人鼓舞。这也表明，SG对晚期HNSCC展现出了一定的治疗潜力，有望改善HNSCC患者可选有效治疗方案不足的局面。
02
点评精粹：Trop-2 ADC药物SG为HNSCC治疗带来新曙光
郭晔教授：
聚焦Trop-2靶点，SG为晚期HNSCC治疗带来新希望
头颈部鳞状细胞癌作为全球第七大常见癌症，其发病率和死亡率均居高不下，给患者的生命健康带来了严重威胁。尤其在晚期HNSCC的治疗中，尽管含铂化疗和免疫治疗等一线治疗方案取得了一定进展，但仍有大量患者在疾病进展后面临治疗选择有限的困境。因此，探索新的有效治疗手段，为这部分患者带来新的希望，一直是医学界关注的焦点。
Trop-2作为HNSCC中的一种高表达抗原，为靶向治疗提供了潜在靶点。戈沙妥珠单抗（SG）作为一种靶向Trop-2的抗体偶联药物，在TROPiCS-03篮子研究中展现出了对HNSCC患者的治疗潜力。这项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心Loren Michel教授领衔的研究，不仅在权威期刊《Clinical Cancer Research》上发表了最新成果，更为全球HNSCC患者带来了新的治疗希望。
SG在晚期HNSCC中展示治疗实力，显示较好的抗肿瘤活性和安全性
从研究背景和患者人群来看，TROPiCS-03篮子研究纳入了43名既往接受过铂类化疗和PD-1抑制剂治疗的晚期HNSCC患者。这些患者均为多线经治且难治人群，中位数为3线治疗，最多甚至达到9线，且86%的患者对前序末次治疗无反应。这样的患者人群，无疑是治疗难度极大的“硬骨头”。然而，SG在这样的患者群体中仍然展现出了良好的抗肿瘤活性。ORR达到16%，均为部分缓解（PR）。虽然ORR比例不高，但考虑到入组患者群体的难治性，这一结果无疑是具有突破性的。中位DoR为4.2个月，中位PFS为4.1个月，中位OS更是达到了9.0个月。这些数据不仅证明了SG对晚期HNSCC的治疗潜力，更让患者看到了新治疗希望。
从安全性角度来看，SG的表现同样令人满意。尽管所有患者治疗期间都出现了任何级别的TEAEs，但最常见的不良反应如腹泻、恶心和中性粒细胞减少等，均在可控范围内。停药率低至2%，总体易管理，这为患者提供了相对安全的治疗选择。在晚期HNSCC的治疗中，安全性与疗效同样重要，而SG在这一点上的表现无疑为其临床应用奠定了坚实的基础。
从乳腺癌到HNSCC，ADC泛癌种治疗潜力凸显
TROPiCS-03篮子研究的结果不仅为SG在HNSCC中的治疗提供了有力的证据支持，更为ADC药物在泛癌种治疗中的应用开辟了新的道路。SG作为一种靶向Trop-2的ADC药物，已经在多种实体瘤中展现出了良好的疗效和安全性。
目前，SG已获得FDA批准，用于①既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者（该适应症在中国也已经获批）；②既往接受过内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少2种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性的激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。此外，SG在多种实体瘤（包括肺癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等）的临床研究在进行中。SG在TROPiCS-03篮子研究HNSCC亚组的优异表现，也意味着未来HNSCC患者也有望从SG治疗中获益，这也进一步夯实了SG作为泛癌种治疗基石药物的潜力。
SG在HNSCC治疗中的挑战与未来展望
尽管SG在TROPiCS-03篮子研究中展现出了抗肿瘤活性和安全性，但其在HNSCC患者治疗中仍面临一些挑战。例如，如何筛选适合SG治疗的晚期患者群体以实现精准治疗？如何进一步优化治疗方案，以提高疗效和降低不良反应？此外，随着众多新型治疗手段的不断涌现和发展，如何将SG与其他治疗手段相结合以发挥协同作用也是未来研究的重要方向。我们需要更多的临床研究来探索这些问题，并积累更多的经验和数据来指导SG在HNSCC治疗中的合理应用。
SG作为一种靶向Trop-2的ADC药物，在HNSCC治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。我们期待未来能开展更多SG在HNSCC中的研究，进一步验证其抗肿瘤活性和安全性，为全球HNSCC患者带来更多福音。
参考文献
[1].Bray F，Laversanne M，Sung H，et al.Global cancer statistics 2022:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin.2024;74(3):229-263.doi:10.3322/caac.21834
[2].Michel L，Jimeno A，Sukari A，et al.Sacituzumab Govitecan in Patients With Relapsed/Refractory Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma:Results From the Phase 2 TROPiCS-03 Basket Study.Clin Cancer Res.2024.doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2523
[3].Machiels JP，RenéLeemans C，Golusinski W，et al.Squamous cell carcinoma of the oral cavity，larynx，oropharynx and hypopharynx:EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol.2020;31(11):1462-1475.doi:10.1016/j.annonc.2020.07.011
[4].Bauml JM，Cohen RB，Aggarwal C.Immunotherapy for head and neck cancer:latest developments and clinical potential.Ther Adv Med Oncol.2016;8(3):168-175.doi:10.1177/1758834016631529
[5].Shibata H，Saito S，Uppaluri R.Immunotherapy for Head and Neck Cancer:A Paradigm Shift From Induction Chemotherapy to Neoadjuvant Immunotherapy.Front Oncol.2021;11:727433.doi:10.3389/fonc.2021.727433
[6].Hao Y，Zhang D，Guo Y，et al.miR-488-3p sponged by circ-0000495 and mediated upregulation of TROP2 in head and neck squamous cell carcinoma development.J Cancer.2020;11(11):3375-3386.doi:10.7150/jca.40339
郭晔教授
同济大学附属东方医院
新药一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国医促会鼻咽癌防治分会副主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
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