研究方法

 

入组患者：18岁及以上，自体干细胞移植后或不适合自体干细胞移植，有至少一处可测量的病变，ECOG PS评分0或1分。这些患者被1:1随机分到pembro组（200mg IV Q3W）和BV组（1.8 mg/kg IV Q3W）。EORTC QLQ-C30 和EuroQoL EQ5D量表为方案规定的研究终点，在基线、前24周每6周一次、之后每12周一次进行电子录入。分析人群包括至少接受一剂研究治疗并且至少完成一次健康相关生活质量评估患者。计算从基线到24周量表评分的最小二乘均数。通过Kaplan-Meier生存分析计算恶化时间（time to deterioration，TTD， 与基线相比下降10分及以上）。组间差异性采用双侧p值进行评估，没有进行多重参数分析。

 

研究结果

 

共有296名患者入组（pembro，146；BV， 150），两组患者在基线时的完成和依从率均>90%，并且持续到24周（>80%）。Pembro组在24周时观察到生活质量的提升，QLQ-C30总体健康状况/生活质量评分（GHS/QoL；最小二乘均数差异[95%CI]：8.60[3.89-13.31];P=0.0004）和身体机能评分（6.42[1.87-10.62];P=0.054）增加，相反BV组出现量表评分的下降。在EQ5D（0.09[0.04-0.14；P=0.0004]）和VAS评分（6.12[1.91-10.34]；P=0.0046）中pembro组也有相似的提升。相比于BV组，Pembro组QLQ-C30 GHS/QoL评分在进展（11.76[5.66-17.86];P=0.0002）和非进展患者（5.10[-2.53，12.73];P=0.187）中均有提升。QLQ-C30 GHS/QoL评分（HR， 0，40; 95% CI， 0.22-0.74; P=0.003)）和身体机能评分(HR， 0.56; 95% CI， 0.32-0.97; P=0.034)中可观察到pembro组患者比BV组TTD时间延长

 

 结论 

 

在复发/难治经典霍奇金淋巴瘤患者中，pembro对患者健康相关生活质量有所提升，相反BV会恶化患者健康相关生存质量。这些数据，以及之前报道pembro可显著提升患者无进展生存期，均支持派姆单抗可成为自体干细胞移植后复发或不适合自体干细胞移植患者的新的标准疗法。

 

专家点评

 

　

BV单抗自从2011年起被FDA批准用于自体造血干细胞移植后复发或两线以上化疗后进展且不适合移植的经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，此后BV单抗又获批用于复发难治cHL自体造血干细胞移植后的维持治疗，以及联合AVD方案（阿霉素，长春花碱，达卡巴嗪）用于初治cHL患者。BV单抗在cHL的全程化管理中可谓占据了大半壁江山。

 

自从免疫治疗在2013年被Science杂志评为十大科技突破之一后，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤领域的研究可谓如火如荼。2016年FDA批准PD-1单抗用于自体造血干细胞移植后且经BV单抗治疗失败的cHL患者，尽管为如此难治的cHL群体，PD-1单抗单药治疗仍可取得65%的客观缓解率（ORR）。面对如此重磅产品的上市，众多淋巴瘤领域的专家都在思考：对于复发难治cHL患者，到底先用BV单抗还是PD-1单抗？

 

KEYNOTE-204(NCT02684292)给了我们一个非常好的答案。KEYNOTE-204是一项随机、开放标签、临床3期试验，旨在评价派姆单抗单药治疗对比现行标准疗法BV单抗治疗复发性或难治性cHL患者的疗效。主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，关键次要终点包括客观缓解率(ORR)、完全缓解率(CR)和安全性。该研究纳入了304例患者，年龄在18岁及以上，随机接受派姆单抗或BV单抗治疗。在这项研究中，派姆单抗证明了PFS的统计学显著和有临床意义的改善（HR=0.65 [95%CI， 0.48-0.88; p=0.00271]），中位PFS为13.2个月，而BV治疗患者为8.3个月。派姆单抗的1年PFS率为53.9%，BV为35.6%。此外，派姆单抗的ORR为65.6%，BV单抗的为54.2%，且分别在24.5%和24.2%的患者中观察到完全缓解(CR)。派姆单抗的中位缓解持续时间为20.7个月，而BV单抗仅为13.8个月。

 

从疗效上来讲，派姆单抗可以说是完胜BV单抗；那么毒性反应以及患者的生活质量改善状况如何呢？此次ESMO大会中，Zinzani教授展示了QOL相关数据，结果表明，派姆单抗应用后cHL患者的生活质量得到显著的提升，相反BV单抗却使得患者的生活质量有所恶化。综上所述，从获益风险比来看，派姆单抗都可能是复发/难治cHL患者的优选。然而，PD-1单抗单药治疗的CR率仍较低，若追求更深层次的缓解，基于PD-1单抗的联合用药策略（如联合地西他滨，或BV单抗）值得去探索。

 

专家简介

 

王亮

北京同仁医院血液科 副主任，副教授，硕士生导师。擅长淋巴瘤的靶向免疫治疗、化疗、CAR-T细胞治疗、造血干细胞移植及牵头开展多学科诊疗（MDT）。主要研究方向为淋巴瘤的靶向免疫治疗及耐药机制探索，主持多项国家自然科学基金，发表专业论著30余篇，曾荣获“敬佑生命·2017荣耀医者-青年创新奖”、首批“广东省杰出青年医学人才”等。社会兼职：中华医学会血液学分会青年委员；《Aging Pathobiology and Therapeutics》副主编、《中国癌症防治杂志》编委、《协和医学杂志》青年编委。

 

王赫男

 

北京同仁医院血液科医师。毕业于北京协和医学院，临床医学八年制专业，获医学博士学位。在大内科综合诊疗方面具有一定的经验。主要研究方向为淋巴瘤的靶向免疫治疗。