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1、奥希替尼是EGFR外显子19缺失突变(19del)或外显子21 L858R晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选治疗药物，但获得性耐药性不可避免。

 

2、具有某些临床/基因组特征被证实可缩减一线奥希替尼的缓解深度和持久性，包括存在EGFR L858R、基线中枢神经系统(CNS)转移、其他基因变异（MET扩增、TP53和RB1变异）以及疾病处于广泛期。

 

3、目前的研究重点是识别临床和分子生物标志物，在前线治疗时对患者进行风险分层，并制定可以预防/延缓获得性耐药发生的联合治疗策略。

 

奥希替尼是EGFR 19del或EGFR 21 L858R晚期NSCLC患者的首选治疗药物。^[1]尽管奥希替尼（每日一次口服）方案很有吸引力，但获得性耐药的发生不可避免。针对一线治疗和疾病进展后的治疗，新联合治疗方案不断出现，以延缓耐药发生和癌症进展。本文盘点这一领域的最新数据，着眼于为晚期EGFR突变(EGFRm)NSCLC患者选择生物学合理(biologically rational)且风险相适应(risk-adapted)的治疗模式。

 

 

奥希替尼单药治疗已成为晚期EGFRm NSCLC初始治疗的标准治疗方案。然而，并非所有患者都能获得同等获益，研究一致证明具有某些临床特征和基因组特征可缩减患者对奥希替尼的缓解深度和持久性，包括EGFR L858R、基线时CNS转移、同时发生的变异（MET扩增、TP53和RB1变异）以及疾病处于广泛期。^[1-4]然而，利用具有高度选择性的预测性生物标志物来指导一线治疗选择为时尚早——特别是随着多个联合方案成为奥希替尼的竞争方案，识别最有可能从强化治疗中受益患者的标志物仍然缺乏。

 

本文作者

 

Andrew J.Piper-Vallillo

Lahey医院和医疗中心和塔夫茨大学医学院

 

Hollis Viray

贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院

 

Deepa Rangachari

贝斯以色列女执事医疗中心和哈佛医学院

 

FLAURA-2试验表明，在奥希替尼基础上添加铂类双药化疗作为初始治疗后，基线CNS转移患者的中位无进展生存期(PFS)几乎翻倍（24.9个月vs.13.8个月；HR=0.47，95%CI:0.33-0.66）。^[5]相比之下，基线时无CNS转移的患者亚组仅获得无统计学意义的PFS改善趋势（27.6个月vs.21个月；HR=0.75，95%CI:0.55-1.03）。对于携带不同EGFRm类型的患者，奥希替尼+化疗相比奥希替尼的PFS获益在EGFR L858R（HR=0.6，95%CI:0.44-0.83）与EGFR 19 del组（HR=0.63，95%CI:0.44-0.90）的差异也不太显著。FLAURA-2的最新OS数据显示OS有改善趋势，数据成熟度为41%时风险比（HR）为0.75（95%CI:0.57-0.97）。^[7]

 

在MARIPOSA试验中，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉泽替尼（lazertinib）与EGFR-MET双特异性抗体埃万妥单抗（amivantamab）联合使用，在几个高风险患者亚组（包括TP53变异、未清除循环肿瘤DNA和肝转移患者），中位PFS比单独使用奥希替尼有所改善。^[8]然而，在“较低”风险亚组中，拉泽替尼+埃万妥单抗与单用奥希替尼的获益程度相似。以上风险因素都无法独立鉴别哪些患者更需要强化治疗，哪些患者不需要强化治疗。2024年8月，埃万妥单抗/拉泽替尼方案获得美国FDA批准，为EGFRm晚期NSCLC一线治疗提供了另一种选择。

 

在已有两种一线联合治疗策略可用的情况下（奥希替尼+化疗；拉泽替尼+埃万妥单抗），鉴别哪些患者亚组在联合治疗中有更大的生存优势至关重要。^[6]高风险亚组的患者是否从强化方案中获益最多？患者、护理人员和护理团队现在都必须更加谨慎地协作，以平衡治疗方案的获益与耗费的时间、毒性和成本。^[9]

 

其他一线强化方案旨在防止获得性耐药或耐药克隆。正在进行的I/II期研究正在评估奥希替尼+吉非替尼的效果，依据是EGFR双重抑制可预防两种最常见的EGFR-TKI在靶耐药突变发生：C797S和T790M。^[10]

 

携带TP53和RB1共突变的晚期EGFRm NSCLC患者发生小细胞肺癌(SCLC)转化的相对风险高出2.9~3.5倍，并且对EGFR-TKI单药治疗的缓解持续时间缩短，平均为9.5个月。^[3]鉴于这些患者发生SCLC转化后加用化疗的获益有限，研究人员目前正在探索是否可以通过在初次确诊时使用铂类双药+奥希替尼来预防SCLC转化。一项正在进行的试验的中期数据显示，新诊断的EGFRm NSCLC患者接受铂类双药+奥希替尼治疗的中位PFS为15.6个月，尽管46%的人仍然发生了SCLC转化。^[11]

 

 

一线奥希替尼耐药的最常见耐药机制包括(1)EGFR C797S在靶耐药、(2)旁路通路上调（例如MET扩增）和(3)组织学转化（图）。^[12-17]对于发生获得性EGFR C797S的患者，添加第一代EGFR-TKI可以带来一些获益；通常第一代EGFR-TKI与奥希替尼联合使用以防止发生获得EGFR T790M。^[18]数据还支持对获得性MET变异的患者使用联合EGFR-TKI和MET-TKI。^[19]MARIPOSA-2研究的数据已获得美国FDA批准，支持奥希替尼治疗进展后使用埃万妥单抗+铂类双药化疗，EGFRm伴随MET扩增的患者最有可能受益。^[20，21]其他不太常见的变异包括新型致癌融合、BRAFV600E和HER2变异(文献已报道超说明书使用相应的靶向药物的成功率和耐受性数据）。^{[17，22，23]}

 

图.一线姑息性奥希替尼治疗的耐药机制发生率——已发表的分析汇总（由于某些研究中存在多种耐药机制，总百分比超过100%）^[12-16]

 

对于没有可治疗或可识别耐药机制的患者，多种新治疗策略正在出现（均以铂类双药化疗为骨干）。其中，铂类双药化疗±奥希替尼方案最成熟，其数据尚待COMPEL试验(NCT04765059)公布。在化疗中添加埃万妥单抗是否对奥希替尼治疗进展后EGFR/MET非依赖性耐药患者有益仍是一个未解问题，但CHRYSALIS研究(队列E)的数据令人失望。^[21]尽管免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗或ICI+化疗在多项试验中一直产生令人失望的结果，但ATTLAS和HARMONi-A试验的最新数据表明，对于接受TKI治疗进展的患者，与单独化疗相比，同时靶向PD-(L)1和VEGF可显著改善PFS。^[24，25]

 

表.奥希替尼与其他最近获批的替代一线方案的临床疗效

缩写：CNS，中枢神经系统；DI，数据不成熟；mPFS，中位无进展生存期；mOS，中位总生存期；TKI，酪氨酸激酶抑制剂。

a报告为中位缓解持续时间。

b报告为停药时间。

 

 

尽管更有效、耐受性更好的靶向疗法不断研发，但获得性耐药性仍然是不可避免的现实。研究人员探索了多种治疗策略，旨在优化一线和后线奥希替尼治疗的缓解深度和持久性，这些方案的治疗结果和患者体验存在广泛差异（表格）。^{[1，3，5，8，11，26]}为了最大限度地利用这些治疗方案，未来需探索精确的临床/分子生物标志物，以预测使用强化联合方案能否带来获益。随着治疗选择越来越多，在各种方案的获益存在势均力敌的情况下，我们必须考虑新的方式来参与合作决策（collaborative decision-making）。为了最大程度地利用这些新疗法，我们应该继续坚持“生物学合理性”以及“少即是多”的策略。

 

参考文献

 

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