编者按：TILs与乳腺癌患者的预后有一定的相关性，但因乳腺癌亚型、种族、年龄和组织学分级而异。2024年ESMO大会上，两项研究分别在三阴性乳腺癌（摘要号：LBA11）和HER2阳性乳腺癌（239MO）患者中探索了TILs与预后的关系，《肿瘤瞭望》特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授就两项研究进行了深度解析。刘强教授从免疫治疗的优势、双免疫联合疗法的机制及其临床数据等方面进行了详细剖析，并指出该领域未来发展的机遇与挑战。同时，他也提及了TILs在乳腺癌预后预测中的应用潜力，为未来个体化治疗策略的制定提供了有力支持。同时，刘强教授指出，尽管双免疫治疗显示出令人鼓舞的疗效，但其完全豁免化疗的潜力仍需进一步验证。ShortHER研究的十年分析则揭示了TILs对HER2+早期乳腺癌患者预后的重要影响，为个体化治疗提供了新的视角。
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《肿瘤瞭望》：本次ESMO大会上一项针对TILs≥50%TNBC患者使用双免疫治疗的研究（LBA11）取得了初步成果，为豁免化疗提供了一定的可能。首先请您结合该研究结果谈谈双免疫治疗在TNBC的发展趋势如何？
刘强教授：双免疫治疗在三阴性乳腺癌患者治疗中的报道较少，因此，本次ESMO大会上这项针对TILs≥50%三阴性乳腺癌患者使用双免疫治疗的研究备受关注。三阴性乳腺癌被认为是最具免疫原性的乳腺癌亚型，既往该亚型患者以化疗为主，但最近几年随着免疫治疗在三阴性乳腺癌患者治疗领域逐渐推广和应用，免疫治疗的优势越来越凸显。如在KEYNOTE-522和KEYNOTE-355研究中，我们看到了免疫治疗在早期和晚期三阴性乳腺癌患者治疗中的优势。
双免疫治疗是指在PD-1/L1抗体的基础上，联合使用另一种免疫检查点抑制剂（如CTLA-4、LAG-3抗体），以增强免疫系统的抗癌能力。这种治疗方法通过解除癌细胞的免疫逃逸和增强T细胞的活化，从而更有效地攻击癌细胞。2011年，第一个CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，ipi）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤的治疗，此后多个针对PD-1/L1、LAG-3的抑制剂陆续上市。
BELLINI是一项非随机对照研究，既往研究结果（队列A、B）提示，在不使用化疗的情况下，使用（联合）免疫治疗时，患者会出现免疫激活。此次ESMO大会上，公布了新的非随机队列（队列C、D）研究的结果。队列C、D分别纳入了15例I～II期、淋巴结阴性、TILs≥50%的TNBC患者，术前6周接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗（nivo/ipi）1mg/kg（d1+d21，队列C，n=15）或8周纳武利尤单抗+relatlimab（nivo/rela，队列D，n=15）治疗。在nivo/rela队列中，6周时影像学评估为无应答的患者继续接受新辅助化疗，并被算作无应答者。主要终点为pCR率。次要研究终点包括主要病理缓解（MPR，定义为残余存活肿瘤≤10%）、MRI评估的影像学缓解率和安全性。
队列C、D入组了TILs表达水平较高（≥50%）的TNBC患者，这类患者对免疫治疗的效果较好，因此，BELLINI研究中两个队列也取得了较为惊艳的结果。队列C采用nivo/ipi联合治疗的方案，中位随访17.6个月，33%（5/15）的患者达到了pCR，53%（8/15）的患者达到MPR（肿瘤缩小＞90%）。
队列D采用nivo/rela双免疫联合治疗的方案，中位随访5.1个月，患者获得了更高的pCR率，47%（7/15）的患者达到了pCR，73%（11/15）的患者达到MPR（肿瘤缩小＞90%）。
总共有8例（26.7%）患者发生了3-4级不良事件，其中6例接受了nivo/ipi治疗。最常见的不良事件为内分泌疾病：包括甲状腺功能减退（nivo/ipi队列40.0%，nivo/rela队列33%）、肾上腺功能不全（nivo/ipi队列20%，nivo/rela队列7%）和糖尿病（nivo/rela队列7%）。
总体而言，BELLINI研究中队列C和D结果显示，对于TILs高表达的三阴性乳腺癌患者而言，短疗程新辅助双免联合治疗取得了常好的疗效，不良反应发生率也较低。但BELLINI研究为探索性研究，今后研究者会继续针对该研究进行更深入的探索。
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《肿瘤瞭望》：该研究（LBA11）为一项单臂研究，未与化疗进行对比。您对该研究的结果有何评价？在TILs的指导下，是否可以完全豁免化疗？
刘强教授：今年发表于JAMA和JAMA Oncology的两篇文章报道了TILs在未经化疗的早期TNBC患者中的预后价值，我也对两篇文章进行了解读。其中发表于JAMA杂志的研究入组了1966例患者，包含1080例Ⅰ期三阴性乳腺癌患者，417名（21%）患者的TILs≥50%。在没有接受化疗的情况下，TILs≥50%的患者5年iDFS率为84%，总体生存率为95%（95%CI：92%～97%）。这提示我们，TILs高表达的三阴乳腺癌，复发转移风险并不高。
本次ESMO大会上，BELLINI研究中队列C和D公布的结果数据再次提示，对于TILs高表达的三阴性乳腺癌患者，只用双免疫治疗也会有较好的pCR率和MPR。但对于远处转移的效果如何，目前该研究还没有公布数据，并且目前我们也无法筛选出哪患者不需要做化疗，因此，对于三阴性乳腺癌患者来说，完全豁免化疗的路还很长。至于双免联合化疗的效果会更好还是更差，仍需要我们进一步开展相关研究。
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《肿瘤瞭望》：此次ESMO中ShortHER研究（239MO）的十年分析再次更新，探讨了TIL与OS之间的关系，在TILs较高的患者中观察到了更多获益。在此基础上，您认为临床中如何应用TIL指导预后预测？
刘强教授：ShortHER是一项意大利的多中心随机III期非劣效临床研究，入组了1254例HER2+早期乳腺癌患者，并进行随机分组，分别接受9周（短疗程组）和1年的曲妥珠单抗+化疗辅助治疗（标准治疗组），目的是证明术后辅助治疗9周疗程曲妥珠单抗非劣效于1年治疗。主要终点为DFS，次要终点包括OS、2年治疗失败率和安全性等。2018年公布的结果显示，5年DFS标准治疗组为88%，短疗程组为85%，HR置信区间上限为1.42，超过了预设的1.29，因此ShortHER为阴性结果，没有达到非劣效假设。
本次ESMO大会上报道的数据重点分析了TILs对患者预后的影响。对入组的866例患者进行9.02年（95%CI：9.00～9.04）随访，共发生了107例DDFS事件（比先前已发布的分析多24例），74例OS事件。多变量分析提示，TILs与生存显著相关，TILs的增加不仅与改善的DDFS显著相关（每增加1%TILs，HR 0.97，95%CI：0.96～0.989，P=0.001），还与更好的OS显著相关（每增加1%TILs，HR 0.98，95%CI：0.96～1.00，P=0.016）。
TILs＜20%的患者在标准治疗组中相较于短疗程组显示出更好的DDFS（10年DDFS 88.7%vs 81.0%，HR 1.78，95%CI：1.17～2.70，P=0.007），TILs≥20%的患者则显示出相反的结果（10年DDFS 87.1%vs 92.2%，HR 0.38，95%CI：0.12～1.22，P=0.103，交互作用检验P=0.014）。
在OS方面，TILs≥20%的患者，标准治疗组与短疗程组的10年OS率分别为89.3%vs 93.1%（HR 0.36，95%CI：0.10～1.36，P=0.131）。对于TILs＜20%的患者，标准治疗组与短疗程组10年OS率分别为91.3%vs 86.9%（HR 1.36，95%CI：0.82～2.23，P=0.231，交互作用检验P=0.062）。
该研究首次证明TILs在接受辅助化疗和抗HER2治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者中对OS的独立预后作用。该研究也进一步提示，在DDFS和OS方面，TILs≥20%的患者接受9个疗程曲妥珠单抗治疗的效果不亚于一年的标准疗程治疗。对于一些有特殊情况（如心脏有基础疾病）且TILs高表达的患者，短疗程治疗也是一种选择。但该研究为回顾性分析，证据级别有限，期待今后更多相关数据带来更为充分的循证医学证据。
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《肿瘤瞭望》：目前对于TIL指导豁免化疗的暂无标准，您认为确定该标准存在哪些挑战，有哪些可以探索的方向？
刘强教授：当前该领域还存在许多挑战，比如针对TILs是否应常规进行检测还存在一些争议。目前，国内大多综合性医院乳腺科没有将TILs作为常规检测指标，而在我们乳腺肿瘤专科医院已经将TILs作为常规检测标准。此外，虽然目前国际上已经有非常详细的判断标准，但是不同医院病理科的判定水平不一，执行方面还存在挑战。只有通过规范化培训后，判定标准才能够达到一致。我也希望能与病理科同行多多合作，共同进行探索。
刘强教授
教授、主任医师、研究员、博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑
新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
主持多项国家级重大项目包括多项国自然重点项目和国际合作重点课题，率先开展液体活检和免疫联合治疗在乳腺癌的应用，并发起和制定中国首部年轻乳腺癌诊疗专家共识，2020年获人民日报社主办的“国之名医·优秀风范”荣誉称号。擅长乳腺癌的诊断、手术和综合治疗，尤其高难度保乳手术、年轻乳腺癌和三阴乳腺癌的个体化精准治疗。
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