ESMO中国之声丨郭荣平教授：度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合仑伐替尼和HAIC治疗，为晚期肝癌患者带来中国方案
郭荣平教授在ESMO大会现场进行壁报交流
编者按：HIMALAYA等研究的公布，引领着晚期肝癌进入双免治疗时代。而中国肝癌患者中晚期居多，如何优选包括度伐利尤单抗在内的系统治疗联合局部治疗方案，从而进一步改善患者获益，成为目前的研究热点。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日至17日在西班牙巴塞罗那召开，中山大学附属肿瘤医院郭荣平教授团队的HILL研究入选大会壁报展示（982P），结果证实，通过度伐利尤单抗联合仑伐替尼和HAIC治疗，2年OS率高达94%且临床副作用较小，为晚期肝癌患者贡献了中国智慧与力量。《肿瘤瞭望》特邀郭荣平教授进行深度分享。
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《肿瘤瞭望》：2024年ESMO大会正在隆重召开，非常恭喜您团队的HILL研究成功入选了本次大会的壁报，请您分享一下这项研究的设计，是基于怎样的考量，设计初衷是什么？
郭荣平教授：非常荣幸在巴塞罗现场参加一年一度的肿瘤盛会；每届ESMO大会均会公布多项研究进展，其中一些研究也改变了肿瘤界的临床指南。在肝癌领域，今年的HIMALAYA研究公布了长期生存数据[1]，肝癌患者的4年生存期达到了25%，5年生存期接近20%，为患者带来了更多获益希望。
而对于中国肝癌患者，多数偏晚期；临床实践中也发现，约75%左右的患者就诊时已经接近中晚期。所以区别于西方的治疗方式，中国医生更重视局部治疗，因为局部控制对于肝功能恢复、维持肝功能以进行后续治疗非常重要。
首先，对于肝癌的局部治疗，传统方案以经动脉化疗栓塞（TACE）为主；近年来，我们也在探索肝动脉灌注化疗（HAIC）在肝癌局部治疗的作用。因为研究发现，肝癌对化疗仍然敏感，但全身治疗可能导致奥沙利铂目标浓度不足；同时考虑到肝功能和药物毒副作用，我们希望能够局部化疗，直接经股动脉插管将FOLFOX方案持续注入肿瘤供血动脉治疗。近年来的探索性研究发现，HAIC局部化疗方案对于肿瘤负荷较大、尤其伴癌栓患者的疗效优于传统TACE方案。
其次，对于多数肝癌患者的一线治疗，治疗策略以靶向治疗和免疫治疗为主。靶向药物为索拉非尼和仑伐替尼等。而纵观近五年肝癌治疗的突破，免疫治疗当仁不让；并发挥了越来越多的作用。结合晚期肝癌患者较多的临床实际，我们探索了局部治疗联合HAIC、PD-1单抗，以及HAIC联合仑伐替尼和PD-1单抗方案，以期进一步改善患者获益。
而随着PD-L1单抗度伐利尤单抗的出炉，我们也希望度伐利尤单抗能够在肝癌联合治疗中发挥更大作用。因为研究表明，PD-L1单抗的副作用低于PD-1单抗，安全性更好。所以在联合治疗时，是否度伐利尤单抗更具优势？这也是设计HILL临床方案的重要初衷；在此之前，我们的回顾性研究数据表明，相对于联合PD-1单抗，联合度伐利尤单抗的OS和肿瘤控制率方面更具优势，这也为我们开展HILL研究提供了更多信心。
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《肿瘤瞭望》：请您分享下在HILL研究中免疫药物度伐利尤单抗联合FOLFOX方案对患者的疗效和安全性如何？
郭荣平教授：本团队回顾性研究数据发现，度伐利尤单抗联合局部治疗的安全性良好；HILL研究[2]的结果进一步证实了前期数据。HILL研究共入组40例患者，以探索度伐利尤单抗联合仑伐替尼和HAIC的疗效。结果发现，患者的OS随访接近3年，但仍未达到终点。2年OS表明，90%以上患者仍然存活，而且临床副作用较小。
40例患者中的不良事件（AE）发生率85%，但大部分AE为0~2级；仅2例为3级AE，并且经过临床医生管理后患者可以接受后续治疗。主要AE为肝功能异常、血小板下降等。
研究结果也证实，肿瘤的缩瘤率良好。在40例患者中，ORR高达75%，其中9例患者更是达到影像学完全缓解（CR）或病理学CR。40例患者中的38例合并门静脉癌栓或肝外转移；仅2例患者为中期肝癌且肿瘤负荷较高，结果表明度伐利尤单抗联合仑伐替尼和HAIC的方案具有非常独特的疗效。40例患者中还有7例患者经过前期治疗，后续获得了手术切除的机会；并且其中的3例患者经过治疗，达到pCR。
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《肿瘤瞭望》：HILL研究对于未来的临床诊疗格局具有怎样的影响，将会对临床实践带来怎样的改变？
郭荣平教授：对于中晚期的肝癌患者，目前仍在分析最佳的治疗模式。现在的主要治疗策略是局部治疗联合全身治疗，但是局部治疗究竟应该先行TACE，还是先行HAIC，抑或其他方案？哪种局部控制疗效更优？目前仍在探索。
目前有多种以免疫为基础的系统治疗方案，如TKI联合PD-1单抗、抗血管生成药物联合PD-1单抗或PD-L1单抗、双免组合等等。研究发现，联合系统治疗时，免疫药物不仅仅只有PD-1单抗，PD-L1单抗度伐利尤单抗其实也可在联合治疗中带来更高的安全性，同时具有良好的肿瘤控制效果。
未来，我们可能也会在此基础上再开展一些大型临床研究。HILL研究探索性分析发现，HAIC治疗可改变免疫微环境，包括PD-1表达升高、免疫细胞浸润更多等。那么，未来免疫药物应选择PD-1单抗、PD-L1单抗、双免药物，还是CTLA-4单抗？其实还需要从基础及机理上进行更多探索。HILL研究只是起步阶段，未来可针对度伐利尤单抗等免疫治疗药物进行基础研究以解析机制，或进行大型临床研究分析疗效，均值得期待。
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《肿瘤瞭望》：该方案为肝癌患者提供了一种新的治疗选择。您认为未来应该在肝癌系统治疗领域，有哪些热点方向，您的团队正在或预计开展哪些研究探索，以进一步改善肝癌患者获益？
郭荣平教授：近年来，肝癌的系统治疗进行了多项研究，其中的更多研究探索了长期生存，如ASCO大会公布的O+Y方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗），以及ESMO大会公布的STRIDE方案（度伐利尤单抗联合替西木单抗），均在长期生存方面带来了许多启迪。
应如何看待并评价免疫治疗对长期生存的影响及获益，可能是未来大家应重视的领域。结合免疫药物和双免方案在临床上越来越多的应用，可能也会产生新的探索空间，比如度伐利尤单抗对于前线治疗的探索，包括围手术期和新辅助治疗的研究等。对于中国患者（多数存在肝硬化、同时肿瘤负荷较高），度伐利尤单抗联合替西木单抗等双免方案能否结合局部治疗？也是未来的探索空间。
目前为止，TKI在肝癌治疗中的地位仍然非常重要，而且应用最为广泛。我们在度伐利尤单抗+替西木单抗等双免治疗的基础上，能否联合TKI和局部治疗（即四联方案）？四联方案如何组合才能够在控制AE的同时，达到更佳疗效？也是未来探索的巨大空间。
▌参考文献：
1.Lorenza Rimassa，et al.Five-year overall survival(OS)and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC).ESMO 2024.947MO
2.Shaohua Li，et al.HILL:The efficacy and safety of hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX regimen combine lenvatinib and durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma:A prospective，phase II，single-armed，clinical trial.ESMO 2024.982P.
郭荣平教授
主任医师，博士生导师
中山大学附属肿瘤医院，肝脏外科行政副主任
肝癌综合治疗临床大PI
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
广东省抗癌协会肝癌专业委员会前任主任委员
广东省医学会肝胆胰外科分会副主任委员
广东省医疗行业协会肝胆胰外科管理分会副主任委员
广东省临床医学学会肝胆胰外科专业委员会副主委员
南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）理事会理事
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会常委
中山大学教学督导团督导
2014-2020年连续入选“岭南名医”
2019年评为第三届“羊城好医生”
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