编者按：在2024年12月21日举行的第十六届上海市乳腺癌专业研讨会暨上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会年会上，《2025年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》（以下所称指南或小红书均为此书）正式发布。在激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌（MBC）晚期治疗中，新版指南的更新主要集中在CDK4/6i经治患者的二线及后线治疗，包括新增恩替司他以及其他方案的修改或调整^[1]。新版指南结合最新证据和治疗可及性进行分层、分级建议，为个体化临床决策带来了清晰的指引。

 

 

在HR+MBC系统治疗中，新版“小红书”的更新主要集中在二线及后线治疗领域，治疗方案并仍按照既往是否使用过CDK4/6i进行分层、分级（从高到低：推荐、考虑、可选）。这些更新^[1]中有新增标注说明，对原有方案进行分级的调整，或者对原有方案的描述进行修改，以及新增治疗方案。其中，“哌柏西利+伊那利塞+FUL（PIK3CA突变）”被新增作为“可选方案”，用于未经CDK4/6i治疗患者（FUL失败者除外）的二线及后线治疗；而“HDAC抑制剂恩替司他”被新增作为“考虑方案”，用于CDK4/6i经治患者的二线及后线治疗。

 

△2025版CBCS&CSOBO指南“小红书”HR+MBC系统治疗更新要点

 

 

此次更新的2025版CBCS指南“小红书”中，恩替司他被纳入二线及后线治疗方案。近年来，组蛋白去乙酰化酶（HDACi）这类表观遗传学抗肿瘤治疗策略在乳腺癌领域取得较大突破。尤其是我国自主研发的HDACi恩替司他已经积累了高质量的循证医学证据，在疗效和生存获益、安全性、服药便捷性等方面展现诸多优势。

 

由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领导开展的3期临床试验（EOC103A3101）^[2]显示，对于经过内分泌治疗失败的局晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者，相较于依西美坦，恩替司他+依西美坦使患者的无进展生存期（PFS）显著延长近1倍（6.32 vs 3.72个月，HR 0.76，95%CI：0.58～0.98，P=0.046）。其中，对于接受过CDK4/6i治疗的患者，恩替司他组的疾病进展或死亡风险也可显著降低43%（HR 0.57）。此外，对于原发ET耐药、接受过或未接受过化疗等亚组患者，恩替司他组均表现出一致的PFS获益趋势。在次要终点方面，恩替司他的总生存期（OS）长达38.39个月，是目前HDACi同类3期研究中取得的最长OS，相较于对照组的死亡风险降低17%（HR 0.83）^[2-3]。基于该研究，新版“小红书”推荐恩替司他作为CDK4/6i经治患者的二线及后线治疗，而且“既往接受过CDK4/6i”是指南推荐恩替司他的唯一要求，即恩替司他可在CDK4/6i进展后，先于化疗使用，同时不受到基因突变等生物标志物限制。

 

△EOC103A3101研究：IRC评估的PFS K-M曲线

 

△EOC103A3101研究：PFS亚组森林图

 

恩替司他的另一大优势是安全性好，治疗依从性高，主要表现在血液学毒性小、周疗方案的用药负担小。在该III期研究中，恩替司他组常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症（43.8%）、血小板减少症（8.5%）和白细胞减少症（6.4%），这些不良事件的发生率在数值上低于既往HDACi报道的发生率^[2-3]；此外，恩替司他的平均消除半衰期长达61.9小时^[4]，采用1周1次口服方案，用药间隔的延长可以大大提高患者的治疗依从性，减少患者的用药负担。

 

 

CBCS指南“小红书”既参考了最新的循证医学证据，也考虑了国内药物可及性等问题，从而对治疗方案进行分级、分层。因此，在CDK4/6i进展后的治疗决策中，不同治疗方案的临床应用需要差异化考量。

 

首先，mTOR抑制剂依维莫司进入临床实践的时间较早，可及性好，新版指南仍将其纳入“推荐”方案。然而，需注意的是依维莫司在内分泌耐药人群中有较丰富的证据，但缺乏经CDK4/6i的前瞻性研究证据。

 

第二，T-DXd也是指南“推荐”方案，但仅用于HER2低表达且至少接受过一次化疗的患者，即符合DB-04研究入组的患者，而HER2超低表达以及化疗前（DB-06研究）的适应症尚未获批。此外，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）的使用无需检测靶点，但国内暂未获批HR+乳腺癌适应症，指南将其列入“考虑”推荐，但同样用于后线治疗，即化疗后患者。

 

第三，CDK4/6i跨线+更换ET也是指南的“考虑”方案，但目前临床研究中，CDK4/6i跨线使用的PFS获益有限，仅约为半年以内^[5-6]。此外，小红书指出“辅助内分泌治疗结束后＞12个月复发的，理论上后续依然可使用辅助内分泌药物；但实际临床操作中尽量选择未使用过的药物”^[1]。对于接受过CDK4/6i+ET治疗的患者，即使既往治疗效果好，也需要考虑潜在的、复杂的耐药突变问题。

 

第四，恩替司他等HDACi也是新版指南的“考虑”方案，此类药物的临床应用不受靶点限制，而且可以先于化疗、直接用于CDK4/6i进展后的患者。

 

最后，PAM通路抑制剂、新型雌激素下调剂（SERD）、PARP抑制剂，仅限于携带相关基因突变的患者应用，且大多数新型药物国内尚未可及，因此新版指南将这些药物作为“可选”方案。

 

△2025版CBCS&CSOBO指南“小红书”HR+/HER2-MBC系统治疗方案

 

 

综上所述，2025年CBCS指南“小红书”基于最新证据和治疗可及性，对HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗方案进行更新，且主要集中在CDK4/6i经治患者的治疗方案更新。其中新型HDACi恩替司他的生存获益明确，不良反应小、治疗依从性好，而且无需检测靶点、覆盖人群广，作为CDK4/6i经治患者的二线治疗方案具有广泛应用、广泛惠及患者的可行性。该方案已经在国内上市，期待尽快进入医保，指南或将进一步提高推荐等级。

 

参考文献：

 

[1]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会;中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.《2025年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》

 

[2]Xu B，Zhang Q，Hu X，et al.Entinostat，a class I selective histone deacetylase inhibitor，plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer:A multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Acta Pharm Sin B.2023;13(5):2250-2258.doi:10.1016/j.apsb.2023.02.001

 

[3]Jiang Z，Li W，Hu X，et al.Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced，hormone receptor-positive breast cancer(ACE):a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial.Lancet Oncol.2019;20(6):806-815.doi:10.1016/S1470-2045(19)30164-0

 

[4]Ryan QC，Headlee D，Acharya M，et al.Phase I and pharmacokinetic study of MS-275，a histone deacetylase inhibitor，in patients with advanced and refractory solid tumors or lymphoma.J Clin Oncol.2005;23(17):3912-3922.doi:10.1200/JCO.2005.02.188

 

[5]Kevin Kalinsky，et al.Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+，HER2-advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy:Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial.ASCO 2024;LBA1001.

 

[6]Kevin Kalinsky，Melissa Kate Accordino，Codruta Chiuzan，et al.A randomized，phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition(CDK 4/6i)in patients(pts)with unresectable or hormone receptor–positive(HR+)，HER2-negative metastatic breast cancer(MBC):MAINTAIN trial.J Clin Oncol 40，2022(suppl 17;abstr LBA1004).DOI:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA1004