三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性疾病，过去治疗选择有限，但近年来随着抗体药物偶联物（ADC）技术的快速发展，治疗格局正迎来重要突破，为患者带来新的希望。2025年11月14日，上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）隆重开幕。在首日会议中，德国乳腺学组（GBG）主席、法兰克福大学Sibylle Loibl教授作了题为“ADC时代下三阴性乳腺癌的精准治疗”的大会专题报告。报告系统阐述了TNBC的定义及当前临床挑战，重点解析ADC领域的最新进展，深入解读以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的Trop-2靶向ADC在TNBC治疗中的关键突破及应用布局，并展望靶向HER2、HER3、LIV-1、Nectin-4、CEACAM5等ADC的发展方向。现将要点整理如下，以飨读者。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种异质性疾病，过去治疗选择有限，但近年来随着抗体药物偶联物（ADC）技术的快速发展，治疗格局正迎来重要突破，为患者带来新的希望。2025年11月14日，上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）隆重开幕。在首日会议中，德国乳腺学组（GBG）主席、法兰克福大学Sibylle Loibl教授作了题为“ADC时代下三阴性乳腺癌的精准治疗”的大会专题报告。报告系统阐述了TNBC的定义及当前临床挑战，重点解析ADC领域的最新进展，深入解读以戈沙妥珠单抗（SG）为代表的Trop-2靶向ADC在TNBC治疗中的关键突破及应用布局，并展望靶向HER2、HER3、LIV-1、Nectin-4、CEACAM5等ADC的发展方向。现将要点整理如下，以飨读者。
内容小结
- 疾病本质：TNBC是一种高度异质性的乳腺癌亚型
- 生物标志物：gBRCA基因状态、PD-L1及HER2可作为参考，目前无需基于Trop-2的表达情况来进行TNBC患者筛选
- ADC药物：戈沙妥珠单抗、德达博妥单抗及德曲妥珠单抗已用于治疗转移性TNBC（mTNBC），ADC已被证明可显著改善TNBC患者的治疗结局
- 未来发展：新型抗体结构及创新载荷的ADC正在研发中，有望带来更多治疗选择
01
三阴性乳腺癌（TNBC）的定义与临床挑战
根据ESMO和ASCO/CAP指南，TNBC被定义为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达均低于1%，且HER2阴性的乳腺癌亚型[1，2]。近年来，HER2状态的分类已从传统的“阳性/阴性”二元模式，细化为零表达、超低表达、低表达和高表达（阳性）。值得注意的是，HER2低表达与ER状态密切相关，在TNBC中约占40%，而在ER高表达（＞95%）的乳腺癌中比例更高，约达62%[3]。
HER2表达的演变历程
TNBC是一类高度异质性的乳腺癌亚型，其差异涉及组织学特征、基因表达谱、表观遗传调控及代谢模式等多个层面。这种多维度的异质性不仅导致生物学行为显著不同，也使治疗策略的选择更加复杂[4，5]。目前，多种TNBC分型模式正在探索，相关研究积极识别并验证一系列生物标志物。在免疫治疗领域，PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）及免疫细胞浸润已被证实与免疫检查点抑制剂（CPI）应答密切相关；此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）显示出作为早期TNBC预后预测因子的潜力。然而，TNBC的高度异质性及复杂的生物标志物网络，使临床治疗面临挑战。传统化疗仍是当前治疗的基石，但疗效有限、复发风险高，难以满足患者长期获益的需求。这一现状凸显了开发创新治疗策略的紧迫性，其中抗体药物偶联物（ADC）的出现为改善TNBC治疗前景提供了新的希望。
02
Trop-2 ADC连续突破，引领TNBC治疗新风向
ADC通过抗体、连接子和细胞毒性载荷的精准组合，兼具靶向性与细胞毒作用，已成为乳腺癌治疗的重要创新策略。目前，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）已批准多款ADC用于乳腺癌治疗，包括针对HER2的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd），以及针对Trop-2的戈沙妥珠单抗（SG）和德达博妥单抗（Dato-DXd）。其中，Trop-2靶向ADC率先在TNBC中展现出临床获益，正在重塑该领域的治疗格局，为患者提供新的治疗选择。
自2013年来，EMA和FDA批准上市的四款ADC
Trop-2作为TNBC中广泛表达的细胞表面糖蛋白，参与肿瘤增殖和转移，已成为ADC的理想靶点。目前，Trop-2靶向ADC已在TNBC治疗中实现从晚期到早期的全面布局。
在二线治疗方面，ASCENT研究是首个成功验证Trop-2作为mTNBC治疗靶点的全球多中心Ⅲ期临床试验，该研究不仅确立了SG在晚期TNBC中的重要地位，也为Trop-2靶向ADC的临床应用奠定了基础。与医生选择的治疗方案（TPC）相比，SG显著改善了中位无进展生存期（mPFS：4.8个月vs 1.7个月，HR=0.43，95%CI：0.35–0.54，P＜0.0001）和中位总生存期（mOS：11.8个月vs 6.9个月，HR=0.51，95%CI：0.41–0.62，P＜0.0001）。值得关注的是，不同Trop-2表达水平的亚组均从SG治疗中获益，进一步巩固了其在TNBC二线治疗中的标准地位[6，7]。
ASCENT研究ITT人群的PFS与OS
2025年ASCO及ESMO大会分别公布了ASCENT-04和ASCENT-03研究结果，进一步推动SG进入TNBC一线治疗领域。ASCENT-04研究显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的TNBC患者中，SG联合帕博利珠单抗较化疗联合帕博利珠单抗在mPFS方面具有统计学显著优势（11.2个月vs 7.8个月，HR=0.65，95%CI：0.51–0.84，P＜0.001）[8]。ASCENT-03研究与ASCENT-04形成互补，对于PD-L1阴性（CPS＜10）或PD-L1阳性但不适合免疫治疗的患者，SG单药较化疗同样在mPFS上显示统计学显著改善（9.7个月vs 6.9个月，HR=0.62，95%CI：0.50–0.77，P＜0.001）[9]。这两项研究不仅验证了SG在不同免疫状态人群中的疗效，也为Trop-2 ADC在一线治疗的应用奠定了坚实基础。
ASCENT-04（左）和ASCENT-03研究（右）的PFS
另一款Trop-2靶向ADC药物Dato-DXd在TROPION-Breast02研究中验证了其用于TNBC一线治疗的可行性。研究结果显示，Dato-DXd组的mPFS在统计学上显著优于研究者选择的化疗（ICC），分别为10.8个月和5.6个月（HR=0.57，95%CI：0.47–0.69，P＜0.0001）。
在临床实践中，对于PD-L1阴性或不适合免疫治疗的mTNBC患者，SG与Dato-DXd的选择需综合考虑疗效与安全性。两者均较化疗显著改善PFS，但不良反应关注重点不同：SG需重视中性粒细胞减少症的预防（如在高危人群中实施G-CSF一级预防），而Dato-DXd则需关注眼毒性、口腔毒性及间质性肺病（ILD）的管理。临床决策应基于患者特征进行个体化选择。
与此同时，SG正在积极拓展早期TNBC治疗领域。GBG牵头的SASCIA研究评估在新辅助化疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的HER2阴性乳腺癌患者中，SG强化辅助治疗相较化疗的效果；ASCENT-05研究则探索在新辅助治疗后的non-pCR的TNBC人群中SG联合帕博利珠单抗的疗效。综上，以SG为代表的Trop-2 ADC正加速布局TNBC治疗全程，从早期到晚期为患者带来新的治疗希望。
03
从Trop-2到更多靶点，ADC不断拓展TNBC治疗格局
除广泛适用于TNBC的Trop-2 ADC外，HER2靶向的ADC及HER3、LIV-1、Nectin-4、CEACAM5等新型ADC正在探索和开发中，预示TNBC治疗将迎来更多创新选择。
正在开发的新型ADC
回顾TNBC认知的不断深化与诊疗模式的演进，从化疗主导到免疫联合，再到ADC的崛起，每一步都彰显了精准医学理念与药物研发技术的持续进步。当前，以SG为代表的Trop-2靶向ADC在mTNBC治疗中取得突破，并逐步向早期治疗领域延伸；与此同时，其他靶点的ADC也在蓬勃发展，共同绘制出TNBC迈入ADC时代的全新蓝图。
参考文献
[1]Loibl S，AndréF，Bachelot T，et al.Early breast cancer:ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol.2024;35(2):159-182.
[2]Allison KH，Hammond MEH，Dowsett M，et al.Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer:ASCO/CAP Guideline Update.J Clin Oncol.2020;38(12):1346-1366.
[3]Tarantino P，Jin Q，Tayob N，et al.Prognostic and Biologic Significance of ERBB2-Low Expression in Early-Stage Breast Cancer.JAMA Oncol.2022;8(8):1177-1183.
[4]Yin L，Duan JJ，Bian XW，Yu SC.Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress.Breast Cancer Res.2020;22(1):61.Published 2020 Jun 9.
[5]Ensenyat-Mendez M，Llinàs-Arias P，Orozco JIJ，et al.Current Triple-Negative Breast Cancer Subtypes:Dissecting the Most Aggressive Form of Breast Cancer.Front Oncol.2021;11:681476.Published 2021 Jun 16.
[6]Bardia A，Hurvitz SA，Tolaney SM，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021;384(16):1529-1541.
[7]Tolaney SM，et al.Sacituzumab govitecan(SG)+pembrolizumab(pembro)vs chemotherapy(chemo)+pembro in previously untreated PD-L1–positive advanced triple-negative breast cancer(TNBC):Primary results from the randomized phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study.2025 ASCO LBA 109.
[8]Bardia A，Tolaney SM，Punie K，et al.Biomarker analyses in the phase III ASCENT study of sacituzumab govitecan versus chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer.Ann Oncol.2021;32(9):1148-1156.
[9]Cortés C，et al.Primary Results From ASCENT-03:A Randomized Phase 3 Study of Sacituzumab Govitecan(SG)vs Chemotherapy(Chemo)in Patients With Previously Untreated Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC)Who Are Unable to Receive PD-(L)1 inhibitors(PD-[L]1i).ESMO 2025;LBA20.
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