编者按：CDK4/6抑制剂已深刻改变HR+HER2-乳腺癌的治疗格局，其应用从晚期一线延伸至早期辅助治疗，循证医学证据日益丰富。随着社会老龄化进程加速，如何为疾病特征异质性高的老年患者制定精准治疗策略，已成为临床实践的核心挑战。本文将以瑞波西利为焦点，系统梳理其在晚期与早期老年乳腺癌患者中的关键循证证据与安全管理要点，旨在为临床决策提供清晰的参考依据。

 

 

乳腺癌是全球及中国女性中最常见的恶性肿瘤。2022年数据显示，中国新发乳腺癌病例约35.7万例，死亡约7.5万例^[1]。其中，70岁以上的老年患者约占乳腺癌总人群的30%以上^[2]，且随着人口老龄化，其发病率持续攀升^[3]。预计到2030年，我国老年女性乳腺癌新发病例数将增加40%^[4]。研究表明，乳腺癌好发于老年群体，该人群的癌症相关死亡率也高于年轻女性，可能与器官功能衰退、诊断延迟及合并症较多有关^[5]。尽管老年患者在乳腺癌群体中占比日益升高，但在临床试验中代表性严重不足，导致其真实世界的治疗反应与安全性数据相对匮乏。目前，老年乳腺癌的诊疗多参考针对年轻人群的研究结果，尚缺乏针对高龄患者的高级别循证依据^[3]。

 

 

在乳腺癌患者中，约70%为激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）亚型^[6]，在老年患者中该亚型比例可高达80%^[2]。对于晚期患者，既往序贯内分泌治疗（ET）是标准治疗手段，但耐药与复发问题仍无法避免。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的出现，显著改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。多项研究证实，CDK4/6抑制剂联合ET可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），目前该联合方案已获国内主流指南推荐，成为该类乳腺癌标准的一线治疗方案^[7]。真实世界研究也进一步证实，CDK4/6抑制剂在老年患者中同样展现出与年轻患者一致的生存获益^[8]。

 

基于其在晚期治疗中的显著疗效，CDK4/6抑制剂的应用逐步拓展至早期乳腺癌领域。monarchE是首个证实2年阿贝西利辅助治疗可显著改善高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者结局的关键研究，NATALEE紧随其后，纳入更广泛II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者接受3年瑞波西利强化治疗，并显著改善了患者的生存预后。无论接受阿贝西利或瑞波西利强化治疗均能显著提高无浸润疾病生存期（iDFS）获益，降低复发风险，进一步拓展了临床应用前景。

 

 

在晚期与早期乳腺癌的临床实践中，CDK4/6抑制剂的应用需结合不同阶段的治疗目标进行风险效益评估。晚期治疗侧重于缓解症状、延长生存及提高生活质量^[6]。而早期辅助治疗则以根治为目标，旨在清除微转移灶、降低复发风险^[9]。无论处于何种疾病阶段，对老年乳腺癌患者的治疗决策均应坚持以综合老年评估系统（comprehensive geriatric assessment，CGA）为指导^[6]，全面评估患者的躯体功能、合并症、认知状态、营养状况、社会支持及预期寿命等，从而制定个体化治疗策略，实现疗效与安全性的最优平衡。

 

 

在晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗中，老年患者常因合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病，对化疗及部分靶向药物的耐受性较差。既往一线治疗策略为在无内脏危象时首选ET，但耐药问题仍限制生存获益^[10]，CDK4/6抑制剂的问世彻底重塑了该领域治疗格局。瑞波西利作为唯一一个在三项HR+/HER2-晚期乳腺癌关键III期研究（MONALEESA-2、-3、-7）中均取得OS阳性结果的CDK4/6抑制剂，无论在绝经前或绝经后人群、一线或二线治疗、联合芳香化酶抑制剂或氟维司群等不同情境下，均展现出稳定的生存获益^[11]。

 

 

瑞波西利在高龄晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效与安全性，已通过多项高质量研究形成完整的循证医学证据体系。

 

首先，近期公布的MONALEESA-2、-3与-7研究的汇总分析覆盖了不同年龄亚组患者，结果显示瑞波西利联合ET在各年龄层均能带来一致获益，尤其在高龄群体中表现突出，对于65岁及以上患者，中位PFS突破31个月，中位OS超过62个月^[11]；此外，CompLEEment-1研究进一步扩展了这一结论，该研究纳入包括≥65岁及≥75岁在内的广泛人群，不仅再次确认其生存优势，更验证了其在真实临床环境中的适用性，为高龄患者的治疗决策提供了贴近实际的循证依据^[12]。

 

图1.MONALEESA-2，-3，-7汇总分析：不同年龄组患者的PFS与OS^[11]

 

 

瑞波西利联合ET策略在≥65岁乃至≥75岁的高龄亚组中，展现出极具临床意义的生存改善，且能显著降低疾病进展与死亡风险。关键研究结果总结如下（见表1）：

 

表1：瑞波西利+ET在不同年龄亚组中的疗效数据^[11，12]

注：PFS：无进展生存期；OS：总生存期；TTC：至化疗时间；HR：风险比。

 

 

多数HR+/HER2-乳腺癌病例于早期（I-III期）确诊，长期以来，早期患者的治疗以治愈为目标，方案包括手术±放疗/化疗，术后需进行5-10年辅助ET。尽管辅助ET可改善预后，但II期患者仍有27%-37%会出现复发，III期患者复发率高达46%-57%，约50%的复发发生在确诊后5年内，且风险可持续长达20年^[13-14]。这种长期的复发风险使得辅助治疗阶段的强化至关重要，尤其对于生理功能减退、合并症较多的老年患者，更需要谨慎权衡疗效与安全性的治疗策略。

 

 

NATALEE是一项评估在HR+HER2-早期乳腺癌患者中，瑞波西利联合内分泌治疗作为辅助治疗的疗效和安全性的III期、多中心、随机、开放性试验。一共纳入了5101例广泛的II期和III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，包括所有淋巴结阳性，以及淋巴结阴性伴有高危因素（N0且T3/T4，或N0且T2合并G3/G2且Ki-67≥20%/G2且多基因检测高复发风险）的早期乳腺癌患者。中国国家癌症中心数据显示，符合NATALEE入组标准的患者复发风险是其余早期患者的3倍，且高危N0患者的复发风险与N1人群相当，这表明无论是N0伴高危因素还是淋巴结阳性的患者，均需要更有效的辅助强化治疗^[15]。

 

 

2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的5年随访数据证实了瑞波西利联合ET为早期HR+/HER2-乳腺癌患者带来了全面且持续的获益。主要终点分析显示，瑞波西利联合组5年iDFS率达85.5%，显著优于NSAI单药组的81.0%（绝对获益4.5%），疾病进展或死亡风险降低28.4%（HR=0.716；95%CI:0.618-0.829）。意味着在完成3年瑞波西利治疗并中位停药2年后，治疗组仍保持显著的iDFS优势，体现了疗效的持续性。在高危N0亚组中，瑞波西利同样展现出显著的iDFS获益，将复发风险降低近40%（HR=0.606），5年iDFS率绝对获益达5.7%（90.3%vs 84.6%）^[16]。

 

在转移控制方面，瑞波西利表现出同样卓越的疗效，可降低约30%的远处复发和转移风险：5年无远处疾病生存（DDFS）率分别为86.8%vs 82.5%（HR=0.709），5年无远处复发生存（DRFS）率分别为88.4%vs 84.4%（HR=0.699）。OS数据也呈现积极趋势，死亡风险降低20%（HR=0.800），且KM曲线持续分离，预示着未来潜在的OS获益^[16]。

 

 

2024年ESMO数据显示，在≥65岁患者中，瑞波西利联合治疗降低iDFS风险达32.9%（HR=0.671；95%CI:0.449-1.003），其3年iDFS率为89.6%，相较于NSAI单药组的85.4%，显示出明确的临床获益。此外，在无复发生存（RFS）、DRFS和DDFS方面，瑞波西利同样为老年患者带来一致获益。安全性分析显示，老年患者的不良事件谱与年轻患者相似，尽管因不良事件停药比例相对较高，但通过积极的前置剂量调整和不良反应管理，完全可以维持治疗强度，确保更多老年患者完成足疗程治疗，从而最大化其生存获益^[17]。

 

图3.NATALEE研究中≥65岁患者人群iDFS（左上）、RFS（右上）、DRFS（左下）、DDFS（右下）^[17]

 

基于NATALEE研究的坚实证据，瑞波西利联合内分泌治疗为HR+/HER2-早期乳腺癌高危人群，提供了疗效显著且安全性可控的强化辅助方案。目前，瑞波西利与芳香化酶抑制剂联合方案已在我国获批用于HR+/HER2-高复发风险的早期乳腺癌患者的辅助治疗，为更广泛的II、III期患者带来治愈的可能，特别是治疗选择更为复杂的老年患者人群，提供了更为可靠的长期生存保障。

 

 

在HR+/HER2-老年乳腺癌的临床管理中，瑞波西利作为CDK4/6抑制剂在早期辅助治疗和晚期一线治疗中均显示出重要价值，其应用需结合老年患者的疾病特点进行个体化调整。

 

 

治疗前的综合老年评估（CGA）是不可或缺的基础环节。老年患者常伴有多器官功能减退、基础疾病（如心血管疾病、肝肾功能异常）以及多重用药情况。CGA可全面评估其体力状态、认知功能、营养状况、合并症与用药史，从而判断患者对瑞波西利治疗的耐受性，为制定治疗方案提供依据^[3]。对于预期寿命较长、身体机能良好者，可优先考虑瑞波西利联合ET；对于身体虚弱、合并严重基础疾病或预期寿命有限者，需审慎权衡^[18]。

 

 

瑞波西利在≥65岁患者中主要的不良反应为CDK4/6抑制剂特有的白细胞/中性粒细胞减少，其他特别关注的不良反应包括腹泻、感染、肝酶升高和QT间期延长等^[11-12]多为1-2级，≥3级不良反应的发生率很低，且大多可逆，无明确严重病例，通常可通过剂量暂停或调整有效管理。

 

与同类CDK4/6抑制剂相比，瑞波西利的腹泻发生率显著更低，在≥75岁患者中≥3级腹泻发生率仅为6%^[11]，较低的腹泻发生可减少高龄患者因腹泻引发脱水、电解质紊乱的风险，降低护理负担。老年患者晚期一线接受瑞波西利治疗而进行剂量调整的比例也比同类CDK4/6抑制剂更低^[12，19]：瑞波西利治疗组<65岁、65-74岁及≥75岁因AE减量或中断率分别为63.9%、66.2%及64.1%，因AE停药率分别为9.1%、16.1及16.2%，表明老年患者依从性良好，减量或停药率并没有随年龄增长而增加。

 

瑞波西利的不良反应整体可控、可逆、可管理，并具备差异化低毒优势，有助于保障高龄患者治疗依从性与生活质量。

 

表2瑞波西利+ET在不同年龄亚组中特别关注的安全性数据^[11]

注：a无报告5级AEs.b包括首选术语的分组术语

 

 

在瑞波西利临床实践中，基于CGA评估及核心指标监测，比如：定期监测血常规、肝功能，规范处理中性粒细胞减少和肝酶异常，并对可能引起QTc延长的合并用药保持关注，进行个体化剂量调整是治疗持续性的关键。同时，需加强与老年患者及家属的沟通，考虑到老年患者可能存在认知功能下降、对治疗不良反应感知不敏感或依从性较差等情况，需详细说明治疗获益、潜在风险及不良反应应对策略，管理预期并提升依从性，确保治疗安全有效^[18、20]。

 

 

随着人口老龄化进程加速，老年乳腺癌的疾病负担持续加重，临床治疗面临严峻挑战。瑞波西利作为目前唯一在HR+/HER2-乳腺癌全病程中均展现出广泛临床获益的CDK4/6抑制剂，其独特价值在老年患者群体中得到了循证医学的充分验证。具体而言，在晚期一线治疗中，瑞波西利为≥65岁高龄患者带来显著的生存获益，并有效推迟化疗时机；在早期辅助治疗中，瑞波西利能显著降低包括老年患者在内的广泛高危人群的复发风险。更重要的是，其独特的安全性特征——如较低的腹泻发生率和极低的间质性肺病风险，使其特别适合身体机能复杂、对治疗毒性更为敏感的老年患者。

 

展望未来，临床实践应进一步强化基于循证医学和综合老年评估的个体化决策，建立贯穿疾病全周期的精准管理策略。在此，需要强调的是，由中国老年保健协会乳腺癌专委会制定的《中国老年乳腺癌诊疗共识》即将发布，有望为CDK4/6抑制剂在老年患者中的规范应用提供重要指导。推动精准个体化治疗理念的落地实施，不仅是提升我国老年乳腺癌诊疗水平的关键举措，更是积极应对人口老龄化挑战、践行“健康中国”战略在肿瘤防治领域的重要实践。

 

 

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