近年来，随着新型抗HER2靶向药物的问世及DESTINY-PanTumor02（DP-02）等研究的公布，HER2靶向治疗进一步向泛实体瘤领域拓展，为他们点亮新的治疗曙光。然而，这一进程也面临着诸多挑战，如泛实体瘤HER2表达检测普及率较低、检测及质控流程缺乏规范化等。为了破解这些诊疗困境，近期由中国专家主导的首部《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》（以下简称《共识》）正式发布。这部《共识》不仅填补了泛实体瘤HER2检测领域的空白，更为临床诊疗提供了明确指导，有望进一步改善HER2表达泛实体瘤患者的预后。
编者按：近年来，随着新型抗HER2靶向药物的问世及DESTINY-PanTumor02（DP-02）等研究的公布，HER2靶向治疗进一步向泛实体瘤领域拓展，为他们点亮新的治疗曙光。然而，这一进程也面临着诸多挑战，如泛实体瘤HER2表达检测普及率较低、检测及质控流程缺乏规范化等。为了破解这些诊疗困境，近期由中国专家主导的首部《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》（以下简称《共识》）正式发布。这部《共识》不仅填补了泛实体瘤HER2检测领域的空白，更为临床诊疗提供了明确指导，有望进一步改善HER2表达泛实体瘤患者的预后。
part 1
T-DXd点亮HER2表达晚期泛实体瘤患者生存之光
DP-02研究是一项全球性、多中心、多队列、开放标签的II期临床试验，旨在评估T-DXd在既往接受过治疗的HER2表达实体瘤局部晚期、转移性或不可切除患者中的疗效和安全性，包括子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌和其他实体瘤。DP-02研究的主要疗效终点是由研究者评估确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性等[1]。
今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了DP-02研究Part 1最终分析数据[1]，结果显示，截至2024年10月10日，七个瘤种队列共267例患者[其中，子宫内膜癌（n=40）、宫颈癌（n=40）、卵巢癌（n=40）、膀胱癌（n=41）、胆道癌（n=41）、胰腺癌（n=25）及其他肿瘤（n=40）]接受了T-DXd治疗。根据中心实验室检测结果75例（28.1%）患者为HER2 IHC 3+肿瘤，125例（46.8%）患者为HER2 IHC 2+肿瘤。患者既往治疗线数的中位数为2，40.8%的患者既往接受过至少三线治疗。10例（3.7%）患者在数据截点时仍在接受治疗；最常见的治疗终止原因是疾病进展（57.3%）。接受德曲妥珠单抗治疗周期数的中位数为8，21.7%患者接受了≥18个周期（约12个月治疗）。
就主要终点而言，整体人群的ORR为37.5%，与既往报道相似；而中心实验室检测为HER2 IHC 3+人群有更为明显的获益，ORR为61.3%[1]。
△DP-02研究Part 1最终分析中经研究者评估确认，基于肿瘤队列和中心HER2 IHC状态分层的ORR
根据入组时采用的本地或中心HER2检测结果，研究者评估确认的ORR同样也是在HER2 IHC 3+肿瘤患者中最高，达52.3%（95%CI 42.6%-61.8%；n=111），在HER2 IHC 2+肿瘤患者中为26.5%（95%CI 19.6%-34.3%；n=151）。
在次要终点方面，整体人群的中位PFS为6.9个月，与既往报道一致。随着随访时间延长，整体人群中的HER2 IHC 3+患者（中心实验室检测）的中位PFS更长，达到11.9个月[1]。
△DP-02研究Part 1最终分析的研究者评估PFS
随着随访时间延长，整体人群的中位OS达到13.4个月，与既往报道一致。整体人群中的HER2 IHC 3+患者（中心实验室检测）的中位OS同样更长，达到21.1个月[1]。
△DP-02研究Part 1最终分析的研究者评估OS
在安全性方面，41.6%患者发生≥3级药物相关不良事件（AE），11.6%患者经历了经裁定的药物相关间质性肺病/肺炎（n=31），其中大部分为1～2级，≥3级ILD发生率1.5%。最常见（>5%）的≥3级药物相关AEs为中性粒细胞减少症（11.2%）、贫血（10.9%）、中性粒细胞计数降低（8.6%）及乏力（6.0%）[1]。
总体而言，DP-02研究Part 1最终分析数据充分证实了对于经≥1线系统治疗后或缺乏替代治疗的HER2表达（IHC 3+/2+）晚期泛实体瘤患者，T-DXd可有效缩瘤，延长患者PFS和OS[1]。安全性与已知特征一致，未观察到新的安全信号。这些数据进一步夯实了T-DXd在HER2表达晚期泛实体瘤患者中的地位。
part 2
HER2靶向治疗进展迅速，面临HER2表达检测困境
自20世纪90年代曲妥珠单抗问世以来，HER2靶向治疗显著提升了HER2过表达在多种肿瘤类型中的预测价值，从而改善了HER2阳性肿瘤患者的预后[2]。近期，DP-02等研究积极探索了泛实体瘤领域的抗HER2治疗方案，为这类人群带来新的治疗选择；此外，也有其他研究针对不同瘤种进行了探索，如HERIZON-BTC-01研究数据显示[3]，HER2靶向治疗能够使HER2过表达的局部晚期或转移性胆道系统肿瘤患者获益；RC48-C016研究数据则显示[4]，对于HER2表达（HER2 IHC 1+/2+/3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，HER2联合治疗能够带来获益。
随着包括上述研究在内的临床试验的进一步深入探索，HER2靶向治疗的治疗边界进一步拓展，目前已经在非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道/外阴癌、唾液腺癌、非鼻咽头颈癌、膀胱癌、胆道癌与胰腺癌等多种实体瘤中展现出治疗价值[2]。因此在泛实体瘤背景下检测HER2表达状态意义重大，有望让更多患者受益于靶向治疗，改善临床预后[2]。
然而，当前在泛实体瘤领域，HER2检测却面临诸多难题。首先是检测手段和体系存在明显差异，这无疑给患者的筛选与后续治疗造成了阻碍。其次，针对HER2表达的靶向药物种类繁多，适用的肿瘤类型也在不断增多；但问题在于HER2表达存在空间异质性，并且缺乏经过验证的评分标准，这些因素也影响了通过HER2靶向治疗来筛选合适患者的效果。另外，无论是临床研究还是病理实验室，所使用的原抗体克隆以及染色平台多样，由此导致分析学差异，膜染色的完整性、强度或可解释性差异还可能导致实验室与病理学家之间的评分不一致。
part 3
《共识》统一标准，泛实体瘤迈向HER2靶向治疗时代
为了应对泛实体瘤HER2诊疗中存在的挑战，中国专家们共同制定了首部《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》。这一重要文件于2025年11月8日在春城昆明正式发布，我国多位病理和临床专家共同见证了《共识》的发布和落地，标志着我国在泛实体瘤HER2检测领域迈出了关键的一步。
为进一步改善HER2表达患者的临床获益，及早且准确地检测HER2至关重要。对于考虑接受HER2靶向治疗的泛实体瘤患者，《共识》建议在初诊时就进行HER2检测；而对于既往未做过HER2检测的复发患者，应及时进行检测，以便选择合适的治疗方案。由于HER2表达存在空间异质性，在复发或转移灶重新活检并重复检测HER2，能更准确地评估患者的HER2状态。而在评分方面，《共识》强烈建议采用四级评分体系（0至3+）对免疫组化（IHC）结果进行统一的报告与解读，这一标准为评估泛实体瘤中HER2的过表达水平提供了较为客观且直观的方法，有助于医生更准确地判断患者的病情，并制定更合适的治疗方案。
△泛实体瘤HER2 IHC判读评分标准。注：†肿瘤细胞簇定义为≥5个成簇细胞
part 4
结语
在多种恶性肿瘤的治疗中，HER2过表达检测扮演着重要角色。为了帮助医生更准确地判断病情并制定治疗方案，《共识》提出了一系列关于诊断策略、检测方法以及临床应用的建议。这些建议的核心目标是建立标准化的HER2检测体系，有望让HER2靶向治疗在更广泛的肿瘤类型中得到合理应用。这不仅能够为更多患者提供有效的治疗选择，还可能最终改善众多HER2过表达肿瘤患者预后。相信未来随着研究的不断深入和技术的持续探索，泛实体瘤HER2诊疗将进一步改善。
▌参考文献：
[1].Trastuzumab Deruxtecan for Pretreated Patients With HER2-Expressing Solid Tumors:DESTINY-PanTumor02 Part 1 Final Analysis.2025 ESMO 957P.
[2].Zhe Wang，et al.Consensus on Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression Testing in Pan-tumor.
[3].Pant S，Fan J，Oh DY，et al.Zanidatamab in previously-treated HER2-positive(HER2+)biliary tract cancer(BTC):Overall survival(OS)and longer follow-up from the phase 2b HERIZON-BTC01 study.2024 ASCO，abstr 4091.
[4].Sheng X，Zeng G，Zhang C，et al.Disitamab Vedotin plus Toripalimab in HER2-Expression Advanced Urothelial Cancer Q.The New England Journal of Medicine.2025;DOI:DOI:10.1056/NEJMoa2511648.
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