ASCO五分钟丨徐莹莹教授:靶向TROP-2 ADC药物——SG研究进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/6/15 14:55:56  浏览量:22121

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抗体-药物偶联物(ADCs)是集靶向性和细胞毒性于一体的精准制导的“魔法子弹(Magic-Bullet)”,这一概念的提出已经有一百多年的历史了。

 
 
LBA1001-Primary results from TROPiCS-02: A randomized phase 3 study of sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (Pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer. 
LBA1001——TROPiCS-02研究的首次结果:一项sacituzumab govitecan(SG)对比医生选择的治疗方案(TPC)用于激素受体阳性/HER2阴性(HR+/HER2-)晚期乳腺癌患者(Pts)的随机Ⅲ期随机对照研究。
 
研究背景:HR+/HER2-乳腺癌是最常见的转移性乳腺癌(MBC)亚型。治疗包括序贯内分泌治疗联合靶向药物后再进行单药化疗,但患者受益持续时间越来越短。SG是一种抗Trop-2抗体-药物偶联物,已获批用于既往接受过≥2种治疗的转移性三阴性乳腺癌(MBC≥1 种)。
 
Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01研究(n=54)中HR+/HER2-MBC队列的客观缓解率(ORR)为31.5%,中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,中位总体生存期(OS)为12个月,SG的安全性可控。TROPiCS-02是一项Ⅲ期随机研究(NCT03901339),旨在确认SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的预后。

研究方法:入组患者年龄≥18岁且为确定的不可切除的局部晚期HR+/HER2-或MBC,ECOG状态为0或1分,也包括既往接受过2~4次化疗的MBC。如果在(新)辅助治疗后12个月内出现疾病进展,则允许对MBC进行1次既往治疗。患者必须在任何情况下接受过1次紫杉、CDK4/6抑制剂和内分泌治疗。
 
将患者以1∶1的比例随机分配,分别接受SG(第1天和第8天静脉注射10 mg/kg,每21天一次)或TPC(卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨),直至疾病进展/出现不可接受的毒性。主要终点是根据RECIST v1.1 通过盲法独立中央审查(最终分析)的PFS,关键次要终点为OS(第一次计划中期分析)。
 
 
结果:数据截止至2022年1月3日,分别有272名和271名患者随机接受SG和TPC治疗。SG组与TPC组的患者特征相似(MBC患者既往接受化疗方案的中位数为3线[范围,0~8];95%有内脏转移,86%MBC接受过6个月以上的内分泌治疗,60%的患者之前接受过12个月内的CDK4/6 抑制剂治疗,38%的患者接受过超过12个月的CDK4/6抑制剂治疗。SG组(与TPC组相比)改善了中位PFS(5.5 vs 4.0 个月;HR=0.66;95% CI:0.53~0.83;P=0.0003);两组患者6个月和12个月的PFS率分别为46.1% vs 30.3%和21.3% vs 7.1%。
 
 
 
SG组vs TPC组在OS上显示出了并不显著的差异(13.9 vs 12.3个月;HR=0.84;P=0.143);相较于TPC组,SG组的ORR(21% vs 14%)和临床获益率(34% vs 22%)更高,两组中位缓解持续时间分别为 7.4个月vs 5.6个月。
 
 
 
总体而言,SG组有74%的患者出现≥3级的不良事件(AE),TPC组有60%的患者出现了≥3级的不良事件;SG组vs TPC组中性粒细胞减少(51% vs 39%)和腹泻(10% vs 1%)最为常见。两组患者中因AE导致停药的患者比例较低,SG与TPC组分别为6% vs 4%。SG组有1例与治疗相关的死亡;TPC组中患者没有出现治疗相关的死亡。
 
 
结论:与单药化疗相比,SG具有统计学意义、临床意义的PFS获益,并且在治疗选择有限的HR+/HER2-内分泌耐药、不可切除的局部晚期或MBC患者中具有可控的安全性。
 
专家点评
 
TROP-2是一种与HER2相似的跨膜蛋白,存在可被识别的胞外结构域,在乳腺癌中的表达高达80%,戈沙妥珠单抗是全球首个被批准的靶向TROP-2的ADC,于2020年4月22日获得FDA加速批准上市用于二线及以上转移性三阴乳腺癌的治疗。在先前的Ⅰ期和Ⅱ期研究中,SG在晚期HR+/HER2-乳腺癌中已经展示出了良好的疗效,今年ASCO会议上报道了SG针对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期TROPiCS-02临床研究。该研究对比了SG与医生选择的治疗方案(TPC)在接受过CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后线治疗中的疗效。结果显示,SG组的中位PFS和ORR均高于TPC组,可降低患者34%的疾病进展或死亡风险。尽管总生存的数据尚未成熟,但是KM曲线显示,SG组和对照组的生存已经显现出差异,体现出未来OS获益的趋势。
 
目前CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是不伴内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌标准的一线治疗方案,但进展后的最佳治疗策略仍不明确,尤其是经历过多线解救治疗后的患者可选择的药物有限且疗效不佳。HR+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗仍然存在巨大的未被满足的临床需求。
 
TROPiCS-02的入组人群当中,患者内脏转移的比例高达95%,且几乎均为CDK4/6抑制剂经治人群,60%的患者CDK4/6抑制剂的治疗不超过1年,67%的患者曾接受过PARP抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂的靶向治疗,所有患者均接受过化疗,这都与当前临床实际相吻合。SG为CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗提供了新思路。此外,针对HR+/HER2低表达的DESTINY-Breast04研究也包含了类似的人群。未来将如何精准的选择ADC药物,如何更为精确的解释分子表达与药物疗效的关系,还需要进一步的探索。
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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抗体-药物偶联物

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