宋传贵教授:近年来,三种CDK4/6抑制剂在治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌方面积累了众多循证医学证据,在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂的一线或者二线治疗,均达到了主要终点,即显著改善患者的PFS;部分研究还实现了OS的显著获益,阿贝西利的MONARCH-2研究便是其中之一。
MONARCH-2研究入组的是内分泌耐药的患者(内分泌治疗期间或内分泌治疗结束12个月内进展,或者在晚期疾病一线内分泌治疗进展),仍取得了积极的结果。相较于安慰剂+氟维司群,阿贝西利+氟维司群可显著延长患者PFS(16.9 vs 9.3个月,HR=0.536,P<0.0001)和OS(46.7 vs 37.3月,HR=0.757,P=0.0137),而且各预设亚组的获益趋势一致,包括像原发性内分泌耐药、内脏转移的的患者。
图1. MONARCH-2研究达到OS终点[1]
由此可见,阿贝西利为HR+/HER2-晚期乳腺癌带来新的希望,尤其是原发性内分泌耐药、内脏转移等预后较差患者也一样有效。此外,阿贝西利+AI的MONARCH-3研究也已经达到主要终点PFS获益,其关键次要终点OS也正在随访中。总体来看,包括阿贝西利在内的CDK4/6抑制剂已经成为NCCN等国际指南的重要推荐。
《肿瘤瞭望》:CDK4/6抑制剂极大改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存,在早期领域也展现了巨大潜力。请您谈谈CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌中的研究进展?
宋传贵教授:众多晚期乳腺癌的临床试验已经证实了CDK4/6抑制剂一线和二线治疗的疗效和安全性,也希望其能在早期(新)辅助治疗中发挥作用,为更多患者带来治愈希望。近期此方面的研究结果陆续公布,可谓“喜忧参半”。
今年ESMO大会报道的几项研究中,PALLAS是阴性结果,哌柏西利联合内分泌治疗并未能较内分泌治疗显著改善HR+/HER2-早期高危患者3年iDFS率(88.2% vs 88.5%;HR=0.93,95%CI:0.76~1.15);而另一项相似的monarchE研究则获得了阳性结果,阿贝西利联合内分泌治疗的2年iDFS率有显著提高(92.2% vs 88.7%,HR=0.75,P=0.0096)。对于新辅助治疗后non-pCR的患者,术后是否需要强化内分泌治疗?PENELOPE-B研究旨在回答这个问题,对新辅助后有残存病灶的患者给予哌柏西利联合内分泌治疗,遗憾的是这项研究也没有达到主要研究终点。
以上是目前公布的CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者辅助治疗领域的主要临床研究,未来会有更多的研究结果陆续公布,以进一步指导CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌领域的应用。从目前的证据来看,monarchE研究的结果很令人欣喜,期待长期随访的结果,也希望期待更多的数据去证实CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌中的应用,给患者带来更好的远期生存。
《肿瘤瞭望》:monarchE研究的中国PI之一,请您再与我们分享一下这项CDK4/6抑制剂首次在早期领域获得阳性结果的研究成果?
宋传贵教授:我们福建医科大学附属协和医院有幸成为monarchE研究在中国区域分中心之一。monarchE研究入组5 637例HR+/HER2-早期高复发风险的乳腺癌患者。高复发风险定义为:病理确定腋窝淋巴结转移≥4枚,即N2及以上的患者;或1-3枚腋窝阳性淋巴结(N1)且至少伴有组织学分级3级或肿瘤直径≥5 cm或Ki-67 ≥20%。入组患者被随机分为标准的辅助内分泌治疗±阿贝西利(150mg,每天两次,为期2年)。
中期分析结果显示,中位随访15.5个月,与单独使用标准辅助内分泌治疗相比,阿贝西利组和对照组2年的iDFS分别为92.2%和88.7%(HR=0.747,95%CI:0.598~0.932,P=0.0096),差异具有统计学意义,绝对获益为3.5%,侵袭性疾病风险降低25.3%,且在所有预设的亚组中,iDFS也均显著获益。
图2. monarchE研究达到主要终点(iDFS)[2]
monarchE在这次SABCS大会上进行了更全面的分析,包括Ki-67高表达(≥20%)可以作为预测阿贝西利的生物标志物(ITT人群:HR=0.691;队列1:HR=0.643),未来该试验更新的结果会进一步体现Abemaciclib良好的疗效。
《肿瘤瞭望》:正如您在前面所介绍的,CDK4/6抑制剂已经有数项早期领域的研究,为什么目前只有monarch E取得了里程碑式的突破?
宋传贵教授:PALLAS研究与monarchE研究设计相似但是却得到不同的研究结果。若仔细分析,还是会发现这两个临床研究的不同之处。首先,从入组人群上看,PALLAS研究入组患者的危险程度要低于monarchE研究。其次,monarchE研究中患者的脱组率低于PALLAS研究,说明患者对阿贝西利的耐受性良好,比如阿贝西利的加入可降低AI所导致的潮热,骨关节疼痛等不良反应,患者治疗依从性更好。这些都为monarchE研究取得阳性结果提供了良好的保证。作为monarchE研究分中心的PI,十分期待该研究结果能够改变当前的治疗指南和实践,使更多的HR+/HER2-早期高风险乳腺癌患者获益。
除了以上不同之处以外,不同CDK4/6抑制剂药物本身是否存在疗效的差异也是需要考虑的。临床前的研究提示,阿贝西利的IC50值更低,其抗肿瘤活性可能更高。另外,阿贝西利除了抑制CDK4和CDK6之外,其还具有泛pan-CDK抑制效能,包括抑制CDK9。是否因为阿贝西利的pan-CDK抑制作用而使其相对于其他CDK4/6抑制剂具有更好的疗效,还需要更多的研究去进一步证实。
作为monarchE研究分中心的PI,十分期待该研究结果能够改变当前的治疗指南和实践,使更多的HR+/HER2-早期高风险乳腺癌患者获益。更期待阿贝西利能够早日进入中国的临床实践,让更多乳腺癌患者获得治愈希望。