编者按：令人翘首以盼的ASCEND-8研究亚洲亚组数据近日于2020年ESMO会议中公布，塞瑞替尼450mg随餐在ALK阳性NSCLC亚洲人群中的一线疗效和安全性得到证实。其中450mg随餐组中位随访时间长达38个月，而中位PFS仍未达到，续写了长生存的奇迹。这一研究数据的公布对ALK阳性NSCLC中国患者的临床治疗具有重大意义。同时，塞瑞替尼也针对难治性脑转移的治疗给出了自己的答卷，为战胜难治性脑转移提供了有力证据。
研究简介
ALK阳性NSCLC约占3%-7%，对ALK抑制剂治疗有效。二代ALK抑制剂塞瑞替尼经FDA获批治疗ALK阳性NSCLC的初始推荐剂量为750mg/日空腹服用，然而胃肠道不良反应发生率很高，随即开展了ASCEND-8研究，探索塞瑞替尼的最佳给药方式。ASCEND-8研究发现，塞瑞替尼450mg随餐方式同750mg空腹方式的药代动力学参数相仿，但疗效更优、安全性更佳。此次ESMO大会进一步披露了ASCEND-8研究中亚洲亚组的结果，让我们一起来看一看。
ASCEND-8研究是一项随机、多中心、开放标签、平行设计的I期临床研究。研究共入组了24个国家87个中心的306例患者。
图1. ASCEND-8研究设计
疗效实锤！ASCEND-8亚洲人群生存数据创新高
ASCEND-8研究中共计198位被纳入全人群疗效分析，其中74例（ITT人群的37.4%）患者构成了亚洲亚组，分为450mg随餐组（n=29）、600mg随餐组（n=19）和750mg空腹组（n=26）。各组基线，包括年龄、PS评分等均较为平衡，具有可比性，但450mg随餐组较750mg空腹组脑转移患者比例更多（44.8% vs 26.9%）。截止至2020年3月6日，中位随访时间为37.65个月，中位PFS仍未达到！
ASCEND-8的亚洲患者中，塞瑞替尼450mg随餐组的3年PFS率高达58.9%，近6成患者用药3年时仍未发生疾病进展。
塞瑞替尼450mg随餐组3年生存率创新高，3年OS率为93.1%，超过9成的患者用药3年后仍可继续与疾病抗争。
研究还分析了三组3年的疾病控制率（DCR），客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DOR），结果显示塞瑞替尼450 mg/d随餐组的DCR高达96.6%，ORR高达82.8%，3年DOR率高达68.2%！。
2. 安全保证！ASCEND-8亚洲人群450mg剂量适宜
安全性方面，塞瑞替尼450 mg/d随餐组、600 mg/d随餐组、750 mg/d空腹服用组的任何级别的GI不良反应（包括恶心、腹泻和呕吐）发生率分别为82.8%、78.9%和96.2%，但450mg/d随餐组仅1例患者发生了3/4级呕吐，无3/4级腹泻或恶心发生。
由于塞瑞替尼通过减量随餐，大幅提升了给药依从性；同时随餐给药能够大幅提升塞瑞替尼的生物利用度，所以塞瑞替尼450mg随餐组较750mg空腹组的中位RDI更高，分别为96.73%（34.1%-100.0%）和85.82%（49.5%-100.0%）。450mg随餐组的中位治疗暴露时间比750mg空腹组延长了约14周（96.14 vs 82.21周）。
ASCEND-8研究亚洲亚组结果与全分析集研究一致。在ALK阳性晚期NSCLC亚洲患者中，塞瑞替尼450mg随餐方式较750mg空腹方式疗效更优、胃肠道AE更少。
此次ESMO会议公布的ASCEND-8亚洲亚组的分析结果，为我国ALK阳性NSCLC患者的临床治疗提供了明确的循证学依据。
二代ALK抑制剂塞瑞替尼最初以750mg/日空腹口服的方式在美国获批，但胃肠道不良反应较明显。为了让患者获益更多，研究者随即开展了ASCEND-8研究，探索塞瑞替尼最合适的给药剂量和方式。
通过ASCEND-8研究发现，塞瑞替尼450mg随餐给药与750mg空腹给药的药代动力学参数相仿，拥有生物等效性。由于减量随餐后胃肠道不良反应大幅降低，且随餐给药促进胆盐分泌，提高了生物利用度。给药剂量和方式的改变使得塞瑞替尼的疗效更优，患者获益更多。ASCEND-8结果显示，塞瑞替尼450mg随餐组最长随访达到25个月时，中位PFS仍未达到！在此次ESMO会议上，ASCEND-8再次吸引了公众的目光，亚洲人群疗效及安全性的优异表现让我们看到了中国人群更多获益的可能。
值得注意的是，塞瑞替尼在亚洲人群中的优异疗效早在ASCEND-1和ASCEND-4中就初露端倪。早在2014年，ASCEND-1的结果即显示，塞瑞替尼在亚洲人群中的疗效更为出色，这与塞瑞替尼在亚洲人群中血药浓度更高有关。塞瑞替尼在亚洲人群众的稳态血药浓度约比非亚裔人群高10%。ASCEND-4研究显示，亚洲人群的中位PFS比全人群多9.7个月！（26.3个月vs. 16.6个月）。今年ESMO公布的ASCEND-8亚洲人群数据也与既往ASCEND-4趋势一致，亚洲人群在合适的剂量下获益更多。
图5. ASCEND-8亚洲人群不同剂量下的3年PFS率及OS率
不同ALK-TKI 因AE造成的治疗终止情况也各有不同。塞瑞替尼450 mg/d随餐组中由于AEs导致的停药率最低，仅7%，亚洲人群的停药率更低，仅3.4%。而2020更新的ALEX研究显示，阿来替尼和克唑替尼由于AEs导致的停药率均为15%。
塞瑞替尼是第一且唯一在前瞻性临床研究中挑战难治性脑转移成功的ALK+NSCLC治疗药物。
脑转移是晚期ALK阳性NSCLC治疗中的难点，尤其是难治性脑转移（有症状/进展期脑转移和脑膜转移）。由于相比无脑转移，或者是无症状稳定期脑转移患者，难治性脑转移患者的生存及预后都更差，所以这部分患者往往都被排除在临床研究之外。在塞瑞替尼的ASCEND系列研究中，均纳入了不同比例的有症状/进展期脑转移患者和脑膜转移患者，为ALK阳性难治性脑转移患者提供了确切的前瞻性临床研究证据，弥补了这一空白。
图7. ASCEND系列研究入组基线
ASCEND-7研究是目前唯一一个100%入组有症状/进展期脑转移患者及脑膜转移患者的前瞻性临床研究。研究结果显示，塞瑞替尼对所有ALK阳性有症状/进展期脑转移患者，无论之前是否接受过克唑替尼治疗或脑部放疗，DCR均达70%以上，所有基线可测量的脑转移患者的DCR均达到75%以上，疗效确切。在脑膜转移患者中，尽管纳入的患者基线情况较差，ORR能达到20%，中位PFS仍能达5.2个月，OS达7.2个月。
图8. ASCEND-7研究有症状/进展期脑转移患者疗效
图9. ASCEND-7研究脑膜转移组患者疗效
继塞瑞替尼在国内获批全线治疗ALK阳性局部晚期/转移性NSCLC后，450mg随餐给药的疗效和安全性在临床实践中逐步得到认可，这次ASCEND-8研究亚洲人群的数据为我国ALK阳性NSCLC治疗提供了明确的指导和参考。塞瑞替尼450mg随餐给药方式对亚洲患者来说更安全、更有效，较750mg空腹剂量生存获益更多、胃肠道不良反应更少，是ALK阳性NSCLC亚洲患者的不二之选。
此外，塞瑞替尼是目前唯一拥有对有症状/进展期脑转移和脑膜转移前瞻性循证学依据的ALK抑制剂，《泛亚ESMO晚期NSCLC指南》已将塞瑞替尼推荐为ALK阳性脑/脑膜转移一线治疗方案。未来，期待塞瑞替尼能够造福更多ALK阳性NSCLC患者！
福建省肿瘤医院 胸部肿瘤内科
行政主任 主任医师
美国希望之城（city of hope ）国家癌症中心高级访问学者
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
福建省海峡肿瘤临床协作分会会长
福建省医学会疼痛学分会常委，癌痛学组组长
福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科学分会常委
福建省化疗质控中心委员
1. Peter S， et al. N Engl J Med. 2017; 377(9):829-838.2. Soda M， et al. Nature. 2007;448(7153):561-566.3. Solomon BJ， et al. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.4. Soria JC， et al. Lancet. 2017;389(10072):917-929.5. Cho BC， et al. J Thorac Oncol. 2017;12(9):1357-1367.6. Cho BC， et al. J Thorac Oncol. 2019;14(7):1255-1265.
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