ASCO 2020丨易树华教授:当CAR-T遇上复发难治性淋巴瘤,且看ALPHA研究

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/5/25 10:34:35  浏览量:13355

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编者按:2020年ASCO年会将于5月29~31日以线上会议形式举行,在这场国际肿瘤学的奥斯卡盛典上,多项研究脱颖而出。本报特别邀请中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)易树华教授对其中“ALLO-501和ALLO-647应用于复发/难治大B细胞或滤泡性淋巴瘤(R/R LBCL/FL)的首次人体研究数据:ALPHA研究”(摘要号8002)进行点评,详情请看正文。

研究概述
 
口头报告,摘要8002
5月29日 周五上午8:00-11:00
 
研究背景: 同种异体嵌合抗原受体修饰的(CAR)T细胞疗法解决了自体CAR-T细胞疗法的挑战和产品质量不稳定等问题。ALLO-501是经过基因修饰的靶向CD19 CAR-T细胞产物,其中TCRα恒定基因被破坏,以降低移植物抗宿主病(GvHD)的风险,而CD52基因被破坏,则允许抗CD52单克隆抗体ALLO- 647的使用,以选择性清除宿主淋巴细胞并延长宿主淋巴细胞清除状态。
 
研究方法:这是一个公开的I期临床试验(NCT03939026),研究对象为曾接受过至少2线治疗的R/R LBCL/FL成年患者,其中接受过靶向CD19细胞治疗的患者也可入组。患者先接受氟达拉滨(flu)90mg/m2、环磷酰胺900mg/m2和ALL0-647 39mg或者90mg清除淋巴细胞,然后ALLO-501按照3+3的形式以40/120/360×106三个剂量水平(DL)的一种DL输注CAR-T细胞。
 
(图表源自文献)
 
研究结果:截至2020年1月20日,招募了12名患者:9名接受了ALLO-501的3个DL治疗(DL1,DL2和DL3分别为4、4和1个患者),1例患者在淋巴细胞清除治疗之前因为肾损伤停止治疗,2例则在治疗开始后后终止。9例患者年龄范围为42-70岁,5例大B细胞淋巴瘤,2例女性患者,3例原发难治,3例接受过自体造血干细胞移植。中位治疗线数3次(范围2-4次)。所有患者ALLO-647治疗剂量为39mg。
 
目前未观察到剂量限制性毒性或移植物抗宿主病,最常见的3级及以上的不良反应:中性粒细胞减少(55.6%)、白细胞减少(33.3%)和贫血(22.2%)。2例患者发生了细胞因子释放综合征(1例1级,1例2级),在没有使用激素或IL-6受体单克隆抗体Tocilizumab的情况下,症状于72小时内消退。1例患者出现了无需治疗而缓解的1级神经毒性。感染包括上呼吸道感染(2级)、巨细胞病毒(3级)、EB病毒(1级),都在单个病例中报告并解决。1例患者出现ALLO-647的2级输注反应,在抗组胺药治疗后缓解。治疗的总体反应率为78%(95%CI:40%,97%):3例完全缓解和4例部分缓解。中位随访时间为2.7 月,4例患者持续缓解,3例患者分别在2、4、6月出现进展。通过q-PCR技术在6例患者的4人中检测到了不同程度的ALLO-501细胞扩增。
 
结论:这些早期数据表明,ALLO-501和ALLO-647具有可控的安全性。ALLO-647也许是一种具有CD52基因编辑功能、高效、选择性的淋巴细胞清除剂;ALLO-501显示出对于晚期非霍奇金淋巴瘤患者具有临床活性的证据。招募正在进行中,并且最新的安全性、疗效、PK / PD数据,包括递增剂量的ALLO-647治疗的患者都将会被展示。
 
专家点评 易树华教授
 
ALLO-501是一种靶向CD19的异体CAR-T细胞产品,异体CAR-T相对于自体CAR-T细胞,具有容易获得、无需等待(CAR-T制备时间)、T细胞不受患者免疫功能状态影响等优势,可使得更多患者有机会接受CAR-T细胞治疗。自身T细胞的排异以及异体CAR-T容易产生移植物抗宿主病(GVHD)。因此,异体CAR-T输注前进行彻底的宿主淋巴细胞清除将有助于CAR-T细胞在体内存活扩增,而敲除异体T细胞的TCR分子,则可避免发生GVHD。
 
靶向CD19的CAR-T治疗在弥漫大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤中取得了非常好的疗效,在大B细胞淋巴瘤中,总有效率在60%-80%,CR率40%-60%,其中30%-40%患者可获得持续CR,是复发/难治大B细胞淋巴瘤的有效治疗手段,使得部分患者获得治愈希望。在滤泡性淋巴瘤中,靶向CD19的CAR-T同样取得了惊人疗效,著名的ZUMA-1和JULIET研究均包括FL病例,亚组分析显示疗效良好,但疗效受前期淋巴细胞清除方案影响较大,淋巴细胞清除是否彻底是影响疗效的关键因素。一项早期研究应用靶向CD19的CAR-T治疗复发/难治或转化FL21例,增强了FC方案用量,完全缓解率高达88%。对于转化FL,完全缓解率亦达46%,中位缓解持续时间10.2个月。因此,CAR-T是复发/难治大B细胞淋巴瘤/FL的重要治愈手段。
 
本项研究中,淋巴细胞清除方案采取了高剂量FC联合抗CD52单抗联合的方法,使得宿主淋巴细胞清除更彻底,以期进一步提高异体CAR-T植入并增强疗效。初步结果显示安全性良好,有效率和完全缓解率高,是值得期待的治疗选择。
 
专家简介
 
易树华 医学博士 
中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
 副主任医师 硕士研究生导师
 
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
 
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇,综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识(2014和2018年版)》,《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识(2016年版) 》。副主编论著1部,参编论著3部。
 
主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。
E-mail: yishuhua@ihcams.ac.cn
 

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


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