[CGOG 2015]晚期大肠癌精准医学背景下的临床研究与实践

作者:肿瘤瞭望   日期:2015/10/19 18:03:04  浏览量:24848

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编者按:2015年9月17日上午,来自复旦大学附属肿瘤医院、同济大学附属天佑医院的李进教授在北京胃肠肿瘤精准医疗国际高峰论坛暨CGOG年会2015上就晚期大肠癌精准治疗模式进行了精彩的学术汇报,现将李教授的学术见解传递给广大读者。

  ◆分子靶向治疗给我们带来了什么?

 

  2001年,伊马替尼的问世标志着我们进入了分子靶向治疗时代。贝伐珠单抗治疗大肠癌III期临床试验(AVF2107g)开启了大肠癌靶向治疗之门,贝伐珠单抗的使用使患者中位总生存时间(OS)由15.6个月提升到20.3个月。2005年,Grothey和Sargent教授提出了“全3药”概念,患者的最长中位OS为22个月,而2014年CALGB 80405临床试验公布的结果显示患者中位OS达29.9个月。过去20年,结直肠癌研究领域取得最大进展的是分子靶向药物研究。

 

  ◆如何选择分子靶向药物?

 

  李教授主要介绍了Fire-3和CALGB 80405两项大规模临床研究。Fire-3 III期研究将592例KRAS野生型的转移性结直肠癌(mCRC)患者随机分至FOLFIRI+西妥昔单抗组和FOLFIRI+贝伐珠单抗组。研究显示,两组在无疾病进展生存期(PFS)方面无显著差异,但OS存在显著差异,西妥昔单抗明显延长了OS(28.7个月vs. 25个月)。CALGB 80405研究将1140例KRAS野生型mCRC患者随机分至FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔单抗组和FOLFIRI/FOLFOX+贝伐珠单抗组。结果发现,FOLFOX联合西妥昔单抗比FOLFOX联合贝伐珠单抗更有优势,而在FOLFIRI亚组中则相反,FOLFIRI联合贝伐珠单抗比FOLFIRI联合西妥昔单抗在OS上更有优势。因此,一项临床试验并不能说明真实情况。

 

  ◆分子亚型对靶向药物的指导意义

 

  RAS基因在EGFR传导通路中发挥“一夫当关,万夫莫开”的关键作用。CRYSTAL研究对KRAS基因进行了分析,结果表明西妥昔单抗治疗并无太多获益,仅使PFS延长0.9个月。对KRAS野生型患者进行分层分析发现,OS从20个月提高到23.5个月,3.5个月的延长对于晚期结直肠癌患者而言还是比较有意义的。

 

  ◆扩大RAS分析是否会改变西妥昔单抗治疗结果?

 

  RAS分析包括3个不同基因,即KRAS、NRAS和BRAF。研究者对RAS状态的进一步分析发现了很多突变位点,在KRAS外显子2野生型患者中发现额外14%~20%的其他RAS突变。CRYSTAL研究采用全RAS基因分析,分析显示,FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗比仅用FOLFIRI治疗可使RAS野生型患者的OS提高8.2个月。目前,全RAS基因的概念已被全球认可,最新NCCN指南也提出这个观点,西妥昔单抗用于临床治疗时需检测全RAS基因,这对结直肠癌患者十分重要。

 

  ◆贝伐珠单抗的III期临床试验

 

  贝伐珠单抗的III期临床试验主要包括3项临床研究,分别是AVF2107、VELOUR和CONCUR研究。AVF2107研究发现贝伐珠单抗组mCRC患者的中位PFS和OS均优于安慰剂组。VELOUR研究中,阿柏西普+FOLFIRI组显著提高mCRC患者的OS。CONCUR研究中,瑞戈菲尼治疗可较安慰剂显著提高经标准治疗后疾病进展的亚洲mCRC患者的OS。但在经历RAS问题后,VEGF(血管内皮生长因子)该怎么办?其实,VEGF也包括PDGF、FGF、IGF等基因,血管靶向药物同样也存在个体化治疗概念。

 

  ◆精准医学面临的最大挑战

 

  结直肠癌的亚组分型分为CMS1、CMS2、CMS3和CMS4,能够预测预后,但其对指导分子靶向药物意义还不是很大,主要原因是肿瘤的异质性非常大。大家已认识到肿瘤的异质性在肿瘤发展中是渐变的,最后形成一个很多亚克隆的综合体,所以说,一个肿瘤等于多个肿瘤。对于多个肿瘤若要通过一种靶向药物治愈基本不可能,所以我们就要去发现靶点更明确且能针对不同靶点的药物,这也是未来靶向治疗发展的一个方向。

版面编辑:张楠  责任编辑:侯丹丹

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精准医疗结肠癌靶向治疗

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