编者按：近日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那圆满闭幕，会议汇聚了全球肿瘤学界的顶尖专家。在本次大会当中，复旦大学附属中山医院周宇红教授报告了一项Ⅱ期多中心临床试验，该项研究深入探索了索凡替尼联合吉西他滨治疗方案对于蒽环类药物化疗失败或安罗替尼单药治疗失败的软组织肉瘤（STS）患者的临床疗效与安全性，为临床实践提供了新的视角。
软组织肉瘤（STS）是一组间叶源性恶性肿瘤，约占实体瘤总病例数的0.72%～1.05%[1]。根据世界卫生组织（WHO）的分类，STS涵盖了超过50种不同的组织学亚型[1]。对于早期STS患者，根治性手术是主要的治疗手段。然而，对于不可手术切除或转移性的晚期STS患者，以异环磷酰胺和蒽环类药物为基础的姑息性化疗仍是当前的首选治疗方案[1]，患者总生存期约为12～18个月。
近年来，随着研究人员对发病机制的深入探索，STS的治疗策略迎来了新的变革，小分子靶向抗血管治疗和特异信号转导通路分子靶向治疗逐渐崭露头角，为STS患者带来了新的希望。既往研究表明，索凡替尼作为小分子多靶点抗血管药物，能够抑制肿瘤血管生成，并且联合化疗能够起到协同增效作用[2]。
研究简介
索凡替尼联合吉西他滨在蒽环类化疗失败或安罗替尼单药治疗进展后的STS患者中的应用：一项Ⅱ期多中心临床试验（摘要号：1740P）[3]
索凡替尼是一款中国原研口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）、集落刺激因子1受体（CSF1R）发挥抗血管生成和免疫调节双重作用，从而产生协同抗肿瘤活性。在既往的一项单臂、开放标签、多中心Ⅱ期研究（NCT05106777）中，索凡替尼对标准化疗失败的骨肉瘤和STS患者表现出了一定的临床活性[4]。
本次ESMO大会发布的研究，探讨了索凡替尼联合吉西他滨在蒽环类化疗或安罗替尼进展STS患者中的疗效和安全性。研究纳入18～75岁、ECOG PS 0-1、至少含有1个可测量病灶（RECIST 1.1）的通过组织学证实的STS患者。队列1和队列2分别为蒽环类药物化疗失败和安罗替尼治疗失败的患者。队列1接受索凡替尼（250 mg，qd，po）+吉西他滨（1000 mg/m2，d1，d8，q3w）；队列2接受索凡替尼（300 mg，qd，po，q4w）直至出现疾病进展、死亡或不可耐受的毒性。研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为队列2的8周无进展率（PFR）、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、生活质量和安全性。
截至2024年7月15日，队列1纳入了17例患者，中位年龄59岁，70.6%为女性，52.9%为平滑肌肉瘤（LMS），肺转移占64.7%。队列2招募了8例患者，中位年龄51.5岁，女性占50%，62.5%的患者至少三线治疗失败。
在队列1中，17例患者均可评估，ORR为17.65%（3/17），DCR为82.35%（14/17）。
图1.靶病灶相对基线的最佳变化
队列1中位PFS（mPFS）为4.37个月（95%CI：3.06～5.68），肺转移患者的mPFS较长（11.66 vs.3.70个月；P=0.3213）。在亚组分析中，9例LMS患者的mPFS为5.65个月，ORR为22.2%（2/9）。
图2.队列1中17例可评估患者的PFS
图3.肺转移患者的PFS亚组分析
图4.LMS患者的PFS亚组分析
在队列2中，8例患者的DCR为62.5%（未观察到缓解）。mPFS为3.25个月（95%CI：1.22～5.29）。8周PFR为87.5%。在亚组分析中，少于四线接受索凡替尼治疗患者的PFS为3.61个月（95%CI：0.04～7.19）。两个队列的OS数据均未成熟。
图5.队列2中8例可评估患者的PFS
安全性方面，队列1和队列2分别有88.2%和87.5%的患者经历了≥1次治疗期间不良事件（TEAE）。队列1报告的≥3级TEAE包括蛋白尿（5.9%）和中性粒细胞减少（5.9%），队列2则为高血压（12.5%）。
表1.两个队列的TEAE
研究者说
STS病理类型复杂，常见亚型有多形性未分化肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤（LS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）、血管肉瘤（AS）、纤维肉瘤（FS）和恶性神经鞘瘤（MPNST）。不同亚型间遗传学和临床特点异质性强，生存差异较大。
对于不可手术切除或转移性的晚期STS，首选仍是以异环磷酰胺和蒽环类药物为基础的姑息性化疗。随着靶向治疗的进展，分子抗血管靶向药物安罗替尼也获批用于腺泡状STS、透明细胞肉瘤和既往接受过含蒽环类药物治疗后进展或复发的其他晚期STS患者的治疗。然而，一线治疗失败的STS目前尚无公认的二线治疗药物及方案，患者治疗选择有限，疗效亟待突破。
对于大部分STS，抗血管TKI可作为二线或以上的治疗选择。以培唑帕尼、安罗替尼、瑞戈非尼为代表的TKI在二线治疗中的中位PFS分别为4.6个月、6.27个月和3.7个月。探索抗血管TKI和化疗的联合也是目前STS研究中较为活跃的方向。
安罗替尼作为国家药品监督管理局（NMPA）批准的唯一一个用于STS的TKI，随着临床的广泛应用，耐药也成为无法回避的挑战。对VEGFR的持久阻断会使其他代偿性通路活化，包括FGFR，这类代偿性活化能促使肿瘤继续发生、发展。索凡替尼不仅同时靶向VEGFR-1/2/3，还可另外靶向FGFR-1以及CSF-1R。因此安罗替尼耐药后接受索凡替尼治疗理论上可使部分患者获得缓解。本次ESMO大会公布的这项研究证实了索凡替尼联合吉西他滨在蒽环类化疗失败的STS患者中表现出了良好的抗肿瘤活性，尤其是对于肺转移患者。此外，索凡替尼单药治疗在此前接受过TKI治疗的患者也初步表现出了一定的疗效。期待未来研究能够扩大样本量，为索凡替尼治疗STS患者提供进一步的循证医学证据及治疗选择。
▌参考文献：
[1]陈海峰，李少利，孙群安，董颖.软组织肉瘤靶向治疗研究进展[J].实用肿瘤杂志，2024，39(4):389-392.DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2024.058.
[2]江舟，陈建华.肺癌抗血管生成治疗:现状、进展与困惑[J].中国肺癌杂志，2022，25(4):278-286.DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2022.101.16.
[3]Yuhong Zhou，Xiaohui Niu，Xi Guo，et al.Surufatinib combined with gemcitabine in soft tissue sarcoma(STS)patients failed with anthracyclines chemotherapy or monotherapy post-anlotinib progression:A multi-center，phase II trial.ESMO 2024;1740P.
[4]Xing Zhang，Qiuzhong Pan，Bushu Xu，et al.Phase II study to evaluate surufatinib in patients with osteosarcoma and soft tissue sarcoma that has failed standard chemotherapy:Updated analysis.ASCO 2024;Abstract 11539.
周宇红教授
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任
CSCO肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组组长
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
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