根据II期PACS研究，PD-1抑制剂信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂在新辅助治疗中对FIGO分期IB3-IIA2局部晚期宫颈癌患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的毒性（摘要号5512）。这些结果由中山大学肿瘤中心的刘继红教授在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告。本文介绍研究的主要内容和刘教授对相关热点问题的思考。
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根据II期PACS研究，PD-1抑制剂信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂在新辅助治疗中对FIGO分期IB3-IIA2局部晚期宫颈癌患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的毒性（摘要号5512）。这些结果由中山大学肿瘤中心的刘继红教授在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告。本文介绍研究的主要内容和刘教授对相关热点问题的思考。
在本研究中，47名新确诊的IB3-IIA2宫颈癌患者接受了新辅助受紫杉醇（150 mg/m2，IV）和顺铂（70 mg/m2，IV）化疗+信迪利单抗（200 mg，IV），每3周一次，共3周期，随后进行根治性手术。在新辅助治疗2周期后评估为疾病进展（PD）且无远处转移的患者立即接受手术。本研究的主要终点是病理学完全缓解率（pCR），次要终点包括客观反应率（ORR）、最佳缓解率、无病生存（DFS）、2年DFS率和安全性等。
研究入组的47名患者中，46名接受了3个周期的新辅助治疗，1名患者接受2周期新辅助治疗。47名患者接受了根治性手术。45名完成术后辅助治疗，2名患者拒绝进行辅助治疗。至数据截止日期2024年5月6日，中位随访时间为19个月。
研究达到了主要终点，pCR率为36.2%（17/47），最佳缓解（残留肿瘤细胞深度＜3 mm）率为53.2%（25/47）；除1名达到疾病稳定（SD）的患者外，97.9%患者达到ORR。
主要终点数据（图片来自ASCO）
中位随访19个月时，中位无病生存（DFS）和总生存（OS）未达到；有3名在新辅助治疗后被评估为部分缓解（PR）的患者又出现复发；12个月和24个月的DFS率分别为94.4%和91.2%；12个月和24个月的OS率均为94.5%。
任意级别治疗相关不良反应（TRAE）发生率是100%；有15名患者出现≥3级中性粒细胞减少症，3例患者发生≥3级贫血，2例患者发生≥3级皮疹，1例发生≥3级血小板减少。
新辅助治疗期间出现的不良反应（图片来自ASCO）
刘继红教授在报告中说：“信迪利单抗联合紫杉醇和顺铂作为新辅助方案对局部晚期宫颈癌患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，可能带来潜在的生存获益。这种方案大大降低了术后放射治疗的概率”。期待未来开展确证性III期临床研究来验证该方案的疗效以及获得更多安全性数据。
01
您在2024 ASCO报告了“信迪利单抗+紫杉醇和顺铂用于局部晚期宫颈癌新辅助治疗的有效性和安全性的II期试验。”请谈一谈这项研究的主要发现以及对临床治疗的启示。
刘继红教授：II期PACS研究针对的是局部晚期宫颈癌中的两个亚分期，IB3和IIA2期。因为IB3和IIA2期患者的临床治疗可以选择同步放化疗，也可以选择直接手术。新辅助化疗是亚洲国家（特别是中国）医生更倾向采用的一种方式，因为我国放射治疗的资源比较短缺，如果这类患者全部做同期放化疗，需要花费比较长的时间等待放疗，而且一些患者比较抗拒放疗。在上世纪80、90年代，在等待放疗时患者着急，医生也着急。
在采用新辅助化疗的过程中，我们医生也发现新辅助化疗的短期疗效相当好，所以希望在临床试验中探索这种短期疗效能否转化为长期的生存获益。我们团队也正在做这方面的前瞻性随机对照研究。在此过程中，PD-(L)1免疫检查点抑制剂的诞生催生了一个研究思路：在新辅助治疗时加上免疫治疗可能会获得更好的疗效。我们在回顾性研究中发现，假如新辅助化疗能够取得pCR，患者预后是非常好的，我们希望这些发现在前瞻性研究中得到证实。II期PACS研究的设计也是基于该方案在后线治疗的良好疗效。在2019年，我们就设计了这样的研究，2024 ASCO展示的是入组完成后的初步分析。
PACS研究的DFS和OS数据还没有成熟，初步分析显示新辅助化疗/免疫方案的pCR可以达到36.2%，比以往单用化疗的pCR高很多，在以往的研究当中，TP（紫杉醇加顺铂）新辅助化疗的pCR为10%~17%。如果我们能有效的提高pCR，就有可能提高后续的生存数据，改善预后。
在II期PACS研究中，我们也特意观察了那些还没有达到完全缓解，但在肿瘤手术后残留肿瘤深度＜3mm的患者，在中位随访时间19个月时，这组患者也没有一例复发。发生复发的3例都是PR患者，这些患者还没有达到残留肿瘤深度＜3mm。
以上是我们在本次ASCO报告的主要结果。从目前的情况来看，PACS研究的无病生存会有一个非常亮眼的结果。
02
药物安全性也是临床医生关注的重点，请您谈一谈宫颈癌免疫治疗过程中的不良反应管理策略。
刘继红教授：依据以往的临床试验结果，免疫检查点抑制剂的治疗确实会导致一些免疫相关的不良反应，包括内分泌问题、甲状腺功能异常等，还会导致一些化疗所没有的毒副反应，比如免疫性心肌炎，免疫性肺炎，免疫性血小板下降。
我们并不能对免疫治疗毒性掉以轻心，临床上有时会发现一些患者有错误的想法，认为免疫治疗没有什么严重毒副反应，很安全，比化疗的毒性小，而且信息来源是医生。我觉得不能这样断言，虽然免疫治疗的总体不良反应发生率比较低，严重不良反应（SAE）较少，但是一旦发生，有时也会致命。免疫治疗的毒性谱与化疗不太一样，化疗的毒副反应（脱发、恶心和呕吐等）还是比较容易处理的，但免疫治疗导致的一些独特毒副反应很难处理。临床医生在应用免疫治疗的过程中要注意，而且要告知患者可能发生的情况。
在PACS研究当中，免疫治疗和化疗一并使用，可能发生毒性的叠加和重合，有时很难区分到底哪些是免疫相关的毒性，哪些是化疗相关的毒性。在PACS研究中，最常见的免疫相关毒性是甲状腺功能异常，主要是1-2级，没有≥3级的病例；较严重的毒性反应是皮疹，几例患者的皮疹超过3级，但皮疹不能完全归咎于免疫治疗，因为皮疹也是化疗的不良反应。总体而言，PACS研究中的免疫相关毒副反应比较轻，可能也和使用的免疫药物有关系。
综上，不管在临床实践还是临床研究中，我们都需要对免疫治疗毒副反应进行积极监测和早期干预，不能掉以轻心。
参考文献：Wan T，et al.Efficacy and safety of sintilimab plus paclitaxel and cisplatin as neoadjuvant therapy for locally advanced cervical cancer:A phase II trial.Presented at the 2024 ASCO Annual Meeting.May 31-June 4，2024;Chicago，IL.Abstract#5512
刘继红教授
中山大学肿瘤防治中心妇科
教授、主任医师、博士生导师、首席专家
中国抗癌协会子宫体肿瘤专委会主任委员
中华医学会妇科肿瘤学分会(CSGO)第四、五届委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心宫颈癌质控专家委员会副主任委员
中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)副主任委员
中国医师协会妇产科医师分会常务委员
中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国放射性肠损伤研究协作组第一届委员会执行组长
广东省医学会妇科肿瘤学分会主任委员兼青年委员会主任委员
广东省医学会妇产科学分会名誉主任委员、妇科肿瘤学组组长
广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中国南方肿瘤临床研究协会妇科肿瘤分子诊疗专业委员会主任委员粤港澳大湾区妇产科医师联盟副主任
广东省医师协会妇科肿瘤医师分会副主任委员
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